alphaVbeta1 integrin: Untersuchung des verborgenen Meisters der Fibrose

• Antragsteller: Dr. Michael Bachmann
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403724929

Wir alle sind darauf angewiesen, dass Wunden, die wir erfahren schließlich wieder heilen. Es bleibt jedoch eine Narbe. Während ihre Bildung wichtig für die Heilung ist, formt sie jedoch kein funktionelles Gewebe. Narbengewebe am Herzen trägt nach einem Infarkt nicht zum Herzschlag bei, auf Narben der Haut wachsen keine Haare, und Narbengewebe der Lunge trägt nicht zum Gasaustausch bei. Dies kann bis zu Organversagen führen. Solch ein pathogener Verlauf wird Fibrose genannt. In entwickelten Ländern stehen mehr als 40% aller Todesfälle in Zusammenhang mit Fibrose. Fettleibigkeit ist ein weiterer Risikofaktor für Entstehung und Progression einer Fibrose. Daher ist mit der zunehmenden Anzahl an übergewichtigen Menschen mit einem Anstieg der Fibrose-assoziierten Todesfälle zu rechnen. Je nach Gewebe wird Fibrose unterschiedlich benannt, der Ablauf ist aber immer sehr ähnlich. Zu Beginn steht die Transformation von Zellen in Myofibroblasten, die verstärkt Proteine der extrazellulären Matrix (EZM) sezernieren. Dadurch wird die Wunde geschlossen und schließlich eine Narbe gebildet. Der entscheidende Faktor für diese Transformation sind transforming growth factor beta (TGFbeta) Zytokine, die in der EZM als LAP-TGFbeta Komplex vorliegen. Binden Integrine daran öffnet sich der Komplex und lässt TGFbeta frei. Integrine sind wichtige Zell-Matrix Rezeptoren. In der Vergangenheit ging man davon aus, dass die Familie der alphaV-Integrine dominierend in diesem Prozess ist. Vor kurzem hat sich aber gezeigt, dass alphaVbeta1 für die TGFbeta Freisetzung verantwortlich ist. Aufgrund methodischer Schwierigkeiten wurde alphaVbeta1 bisher aber kaum untersucht. Beide Untereinheiten von alphaVbeta1 formen auch Integrine mit vielen anderen Untereinheiten, wodurch alphaVbeta1 in der Menge aller Integrine verborgen bleibt. In diesem Projekt werde ich alphaVbeta1-spezifische Substrate entwickeln, die dieses Problem lösen, indem sie alphaVbeta1 „aus der Menge heraus holen“. Das bedeutet, dass ich die Liganden von alphaVbeta1 analysieren werde, um damit differenzielle Adhäsionssubstrate zu produzieren. Die Übertragung dieser, von mir in meiner Doktorarbeit etablierten Methode auf alphaVbeta1 wird es ermöglichen, alphaVbeta1 räumlich von anderen Integrinen zu trennen. Dadurch wird zum ersten Mal eine ausführliche Charakterisierung dieses Integrins ermöglichen wird. Die Kombination dieser Substrate mit Mikroskopie einzelner alphaVbeta1 wird mir die Möglichkeit geben, Dynamik und konformatiosspezifische Regulation von alphaVbeta1 in physiologischer Umgebung zu testen. Darüber hinaus wird diese Kombination von fortschrittlichsten Mikroskopverfahren und von Substratfunktionalisierung eine Analyseplattform für eine Vielzahl von Zelladhäsionsrezeptoren bieten. Das Erreichen dieser Ziele wird das Verständnis von alphaVbeta1 und damit auch von Fibrose deutlich fördern. Damit werden neue Möglichkeiten zur pharmakologischen Beeinflussung dieses Hauptregulators der Fibrose aufgezeigt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. Bernhard Wehrle-Haller