Perizyten - eine Schnittstelle in der Komorbidität von vaskulären Erkrankungen und Alzheimer

• Antragstellerin: Professorin Dr. Jasmin Kim Hefendehl
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403813475

Demenz ist eines der größten Gesundheitsprobleme des XXI Jahrhunderts mit über 35 Mio. Betroffenen weltweit. Alzheimer in Kombination mit kognitiver Beeinträchtigung durch Gefäßerkrankungen (KBG) repräsentieren über 80% der gesamten Demenzfälle. Die Überlagerung der typischen pathologischen Veränderungen durch Alzheimer (beta-amyloid (A) Plaques und neurofibrilläre Bündel) mit denen von KBG sind sehr offensichtlich, jedoch werden diese in klinischen Untersuchungen oft nicht erkannt. Sogar spezialisierte Zentren für Demenz haben eine Fehldiagnoserate von über 20%, welche durch die Ähnlichkeit der vorliegenden klinischen Symptomatik sowie durch fehlenden akkurate diagnostische Tests zu erklären ist. Dies limitiert krankheits-orientierte Therapieansätze und erklärt zum Teil die negativen Resultate vielversprechender Medikamenten Studien. Obwohl der Fakt der hohen Frequenz an Komorbidität anerkannt ist, wird dennoch die meiste Grundlagenforschung an „puren“ Alzheimer Maus Modellen vorgenommen. Diese Diskrepanz zwischen Grundlagenforschung und dem tatsächlichen Krankheitsbild im Patienten ist kritisch zu betrachten, da die Grundlagenforschung der erste Schritt hin zur Medikamenten Studie ist. Maus Modelle welche die unterschiedlichen Demenz Phänotypen repräsentieren sind instrumental um diese Diskrepanz zu adressieren, da sie einen direkten Vergleich der Hirnpathologie und Biomarker Profile erlauben. Perizyten stellen eine gemeinsame Schnittstelle zwischen Alzheimer und KBG dar. Diese Zellen sind eine essentielle Komponente der Neurovaskulären Einheit und zeigen Veränderungen in beiden Krankheiten. Eine der Hauptaufgaben von Perizyten ist die Aufrechterhaltung der Bluthirnschranke welche von großer Bedeutung in beiden Krankheitsbildern als auch in der Komorbidität ist. Ein neues Maus Modell erlaubt mir nun zum erstem Mal durch pathologische Zustände aktivierte Periyzten zu untersuchen. Der neue Marker Hic1 (Hypermethylated in Cancer 1), markiert Perizyten stabil, vererbbar und unabhängig von Zellstadien. Somit bin ich in der Lage, Periyzten in Krankheitszuständen spezifisch zu isolieren oder zu verfolgen, da auch Tochterzellen markiert werden. Mit diesem Maus Modell bin ich nun in einer hervorragenden Position Komorbiditäts Modelle zwischen Alzheimer und KBG zu kreieren und meinen investigativen Fokus auf Periyzten zu legen um die Langzeit Wechselwirkung der beiden Krankheiten zu untersuchen. Meine spezifischen Ziele dabei sind 1) die Identifizierung und Validierung neuer therapeutischer Ziele in Maus Modellen und Menschen mit Hilfe von RNA Sequenzierung und Rückenmarksflüssigkeits Untersuchung. 2) die Charakterisierung der funktionalen Aspekte der neurovaskulären Einheit in den unterschiedlichen Komorbiditäts Stadien in Maus Modellen mit Hilfe von in vivo 2-Photonen Mikroskopie und akuten Hirnschnitten. 3) die Untersuchung der molekularen Mechanismen von A Transport und Beseitigung in den unterschiedlichen Komorbiditäts Stadien.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Großgeräte: TiSa Laser für Mikroskop
• Gerätegruppe: 5080 Optisches Mikroskopzubehör