Die Immunmetabolische Reprogrammierung humaner T-Zellen durch Exosomen der Chronisch-Lymphatischen Leukämie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie bei Erwachsenen in der westlichen Welt und tritt überwiegend bei älteren Menschen auf (medianes Erkrankungsalter: 72 Jahre). Allein in Deutschland werden jährlich etwa 2500 neue Fälle diagnostiziert. Charakteristisch für die CLL ist die klonale Expansion maligner B-Zellen, die eine aberrante Signaltransduktion des B-Zell-Rezeptors (BCR) sowie defekte apoptotische Mechanismen aufweisen. Diese malignen Zellen zirkulieren im peripheren Blut und infiltrieren Milz und Lymphknoten, was zu Lymphozytose, Splenomegalie und Lymphadenopathie führt. Die Behandlung der CLL variiert in Abhängigkeit vom Krankheitsstadium, der Dynamik, den prognostischen Merkmalen und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten. Sie reicht von abwartendem Beobachten über Chemoimmuntherapie bis hin zu zielgerichteten Therapien wie Ibrutinib und Venetoclax. Die allogene Stammzelltransplantation stellt eine mögliche Therapieoption dar, ist jedoch mit einer Vielzahl von Risiken verbunden, die ihre Durchführung bei älteren Patient:Innen mit Begleiterkrankungen einschränken. Die CLL ist durch Immundefekte gekennzeichnet, die zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und einer ineffektiven Immunantwort gegen CLL-Zellen führen. Diese Immundefekte sind das Ergebnis komplexer Interaktionen zwischen den malignen Zellen und ihrer Mikroumgebung. Bei CLL-Patienten zeigen die T-Zellen numerische, phänotypische und funktionelle Anomalien, wie z.B. ein verändertes CD4/CD8-Verhältnis, Anzeichen von Erschöpfung und eine Anhäufung von immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen. Diese Anomalien sind mit CLL- vermittelten Stoffwechseldefekten in T-Zellen assoziiert. Dazu gehört die fehlende Hochregulation der aeroben Glykolyse während der Aktivierung, die für eine effiziente T-Zellaktivierung unerlässlich ist. Die Modulation des T-Zell-Stoffwechsels stellt daher einen vielversprechenden Ansatz zur Steuerung der Immunantwort im Rahmen einer Immuntherapie dar. Extrazelluläre Vesikel (EVs) wurden als ein wichtiger Faktor im zellulären Austausch identifiziert. CLL-Zellen sezernieren kontinuierlich EVs, die mit biologisch aktiven Molekülen beladen sind. Das Verständnis der Wirkung von EVs, die von CLL-Zellen freigesetzt werden, auf T- Zellen gibt Aufschluss über die mit CLL assoziierten Immundefekte. Unsere Forschung hat gezeigt, dass CLL-EVs die Lebensfähigkeit, Proliferation, Aktivierung und den Stoffwechsel von T-Zellen beeinträchtigen. Gleichzeitig fördern sie die Erschöpfung der T-Zellen und die Bildung regulatorischer T-Zellen. Darüber hinaus wurden Immun-Checkpoints (ICs) auf CLL-EVs gefunden, die eine Erklärung für die beobachtete T-Zell-Dysregulation liefern und einen Ansatz zur Verbesserung der Antitumor-Immunantwort durch gleichzeitige Beeinflussung sowohl der EV-Bildung als auch mehrerer ICs bieten könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Palmitoylated Proteins on AML-Derived Extracellular Vesicles Promote Myeloid-Derived Suppressor Cell Differentiation via TLR2/Akt/mTOR Signaling. Cancer Research, 80(17), 3663-3676.
Tohumeken, Sehmus; Baur, Rebecca; Böttcher, Martin; Stoll, Andrej; Loschinski, Romy; Panagiotidis, Konstantinos; Braun, Martina; Saul, Domenica; Völkl, Simon; Baur, Andreas S.; Bruns, Heiko; Mackensen, Andreas; Jitschin, Regina & Mougiakakos, Dimitrios
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Control of PD-L1 expression in CLL-cells by stromal triggering of the Notch-c-Myc-EZH2 oncogenic signaling axis. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 9(4), e001889.
Böttcher, Martin; Bruns, Heiko; Völkl, Simon; Lu, Junyan; Chartomatsidou, Elisavet; Papakonstantinou, Nikos; Mentz, Kristin; Büttner-Herold, Maike; Zenz, Thorsten; Herling, Marco; Huber, Wolfgang; Ghia, Paolo; Stamatopoulos, Kostas; Mackensen, Andreas & Mougiakakos, Dimitrios
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Multi-omics reveals clinically relevant proliferative drive associated with mTOR-MYC-OXPHOS activity in chronic lymphocytic leukemia. Nature Cancer, 2(8), 853-864.
Lu, Junyan; Cannizzaro, Ester; Meier-Abt, Fabienne; Scheinost, Sebastian; Bruch, Peter-Martin; Giles, Holly A. R.; Lütge, Almut; Hüllein, Jennifer; Wagner, Lena; Giacopelli, Brian; Nadeu, Ferran; Delgado, Julio; Campo, Elías; Mangolini, Maurizio; Ringshausen, Ingo; Böttcher, Martin; Mougiakakos, Dimitrios; Jacobs, Andrea; Bodenmiller, Bernd ... & Huber, Wolfgang
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“Moonlighting” at the power plant: how mitochondria facilitate serial killing by CD8+ cytotoxic T cells. Signal Transduction and Targeted Therapy, 6(1).
Mougiakakos, Dimitrios & Kahlfuss, Sascha
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CLL-Derived Extracellular Vesicles Impair T-Cell Activation and Foster T-Cell Exhaustion via Multiple Immunological Checkpoints. Cells, 11(14), 2176.
Böttcher, Martin; Böttcher-Loschinski, Romy; Kahlfuss, Sascha; Aigner, Michael; Gießl, Andreas; Mackensen, Andreas; Schlötzer-Schrehardt, Ursula; Tüting, Thomas; Bruns, Heiko & Mougiakakos, Dimitrios
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Accumulation of T-cell-suppressive PD-L1high extracellular vesicles is associated with GvHD and might impact GvL efficacy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 11(3), e006362.
Baur, Rebecca; Karl, Franziska; Böttcher-Loschinski, Romy; Stoll, Andrej; Völkl, Simon; Gießl, Andreas; Flamann, Cindy; Bruns, Heiko; Schlötzer-Schrehardt, Ursula; Böttcher, Martin; Schewe, Denis M.; Fischer, Thomas; Jitschin, Regina; Mackensen, Andreas & Mougiakakos, Dimitrios
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DGHO conference meeting in 2022, Session “Chronische Leukämien”: „V40 Extrazelluläre Vesikel von CLL-Zellen beeinträchtigen die T-Zell-Aktivierung und begünstigen deren Erschöpfung mittels diverser immunologischer Checkpoints”
Martin Böttcher
