Aufklärung molekularer Grundlagen bei der Entstehung von Diabetes mellitus und die Rolle von TSC22D4

• Antragstellerin: Dr. Bilgen Ekim, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404084161

Ungesunde Essgewohnheiten und ein bewegungsarmer Lebensstil haben Typ 2 Diabetes zu der modernen Volkskrankheit schlechthin werden lassen. Die Erkrankung ist zwar behandelbar, jedoch haben die verfügbaren antidiabetisch wirkenden Medikamente spezifische Anwendungsgrenzen und z.T. erhebliche Nebenwirkungen. Folglich besteht nach wie vor großer Bedarf an neuen wirksamen und sicheren Therapien. Um diese zu entwickeln, müssen die Grundlagen der Erkrankung allerdings noch besser verstanden werden.Wir haben TSC22D4 als neuartigen Regulator des Insulinsignalweges und Glukosestoffwechsels identifiziert. Typ 2 Diabetiker haben eine erhöhte TSC22D4 Expression in der Leber, was mit verringerter Insulinsensitivität korreliert. Der zugrunde liegende Mechanismus der Regulation des Insulinsignalweges durch TSC22D4 blieb bislang jedoch unklar. Kürzlich konnten wir zeigen, dass TSC22D4 in einem Komplex mit Akt1 vorliegt. Unsere Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Interaktion mit TSC22D4 Akt1 funktionell hemmt. Während die Verfügbarkeit von Energie diese Interaktion schwächt, wird sie durch oxidativen Stress und Inhibierung der Mitochondrienaktivität verstärkt. Bemerkenswerterweise fördert die Aktivierung des JNK Signalwegs die Interaktion zwischen TSC22D4 und Akt1 durch Phosphorylierung von Threoninresten in TSC22D4. Wir haben zudem eine neue Phosphorylierungsstelle von TSC22D4 (S62) identifiziert, welche von Bedeutung für die Insulin-abhängige Phosphorylierung von Akt1 ist.Basierend auf eigenen Vorarbeiten werde ich die funktionelle Rolle der TSC22D4-Akt1 Interaktion bei der Regulation des physiologischen und diabetischen Glukosestoffwechsels im Mausmodell und bei Patienten untersuchen. Ein besonderes Augenmerk gilt hierbei der Regulation und Funktion der S62-Phosphorylierung von TSC22D4. Darüber hinaus, werde ich die Verbindung von TSC22D4 und dem JNK Signalweg im Kontext von oxidativem Stress und Insulinresistenz analysieren und JNK-abhängige Threonin-Phosphorylierungen in TSC22D4 identifizieren.TSC22D4 könnte eine neu Schnittstelle zwischen den Akt und JNK Signalwegen darstellen, welche beide hochrelevant für Typ 2 Diabetes sind. Das beantragte Projekt wird die molekularen Grundlagen der Regulation von Insulinsensitivität und somit des Glukosestoffwechsels durch TSC22D4 entschlüsseln. Die erwarteten Ergebnisse werden maßgeblich für das bessere Verständnis der Pathogenese von Typ 2 Diabetes sein und könnten neue Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Therapien zur Bekämpfung dieser Volkskrankheit schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen