Die genetische Aufschlüsselung der Koordinationsmechanismen von Immunität und Stoffwechsel

• Antragstellerin: Professorin Dr. Mirka Uhlirova
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404101084

Die Integration von Immun- und Stoffwechselfunktionen ist von grundlegender Bedeutung für eine normale Entwicklung und gesunde Lebenserwartung. Während das Immunsystem auf Stress reagiert und Pathogene bekämpft, organisiert das Stoffwechselsystem ein Gleichgewicht zwischen Energiespeicherung und -verbrauch. Da die Immunaktivierung mit hohen energetischen Kosten verbunden ist, ist die genaue Koordination beider Systeme entscheidend für eine effektive Abwehr unter Aufrechterhaltung lebenswichtiger Prozesse. Der Activating transcription factor 3 (Atf3) ist als ein wirksamer, negativer Regulator von NF-κB-vermittelten Immunreaktionen bekanntgeworden. Expressionsänderungen von Atf3 wurden bei Patienten beobachtet, die an Fettleibigkeit, Morbus Crohn oder Krebs leiden. Unsere Arbeit mit Drosophila etablierte eine entscheidende Funktion von Atf3 in der Sicherung der immunen und metabolischen Homöostase. Wir haben gezeigt, dass der Verlust von atf3 eine Lipidüberladung und unkontrollierte Entzündungen verursacht, was zu einem Energieungleichgewicht und einem vorzeitigen Tod führt (Rynes et al., 2012). Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass eine ektopische Aktivität von Atf3 in larvalen Epidermiszellen die epitheliale Morphogenese des erwachsenen Abdomens beeinträchtigt, zurückführbar auf eine gestörte Dynamik des Zytoskeletts und eine erhöhte Zelladhäsion (Sekyrova et al., 2010). Die Verbindung zwischen der veränderten Aktivität von Atf3 mit einem immunen und metabolischen Ungleichgewicht, Veränderungen der Zytoarchitektur und menschlichen Krankheiten erfordert ein besseres Verständnis der Funktion von Atf3 sowohl unter normalen als auch pathologischen Bedingungen. Auf der Grundlage unserer publizierten und bisherigen Daten und unter Verwendung von Drosophila und Mausmodellen, zielt dieser Antrag darauf ab (1) das durch Atf3 kontrollierte fettgewebsspezifische, genetische Programm zu identifizieren und zu charakterisieren, welches entscheidend ist für die Aufrechterhaltung der immunen und metabolischen Homöostase, (2) zu bestimmen welche Mechanismen für die Interaktion zwischen Immunzellen und Fettgewebe verantwortlich sind, (3) festzustellen, wie eine Beeinträchtigung von Mikrotubuli und des Transports innerhalb der Zelle zu den aus einer Fehlfunktion von Atf3 entstandenen immun-metabolischen Phänotypen beiträgt, und (4) die Rolle von Atf3 in Immunzellen und der Bildung von mehrkernigen Makrophagen zu bestimmen. Unsere Arbeit wird neue Einblicke in Mechanismen liefern, mit denen Transkriptionsfaktoren die immune und metabolische Homöostase kontrollieren, Immunzellfunktionen steuern und die Kommunikation zwischen Organen koordinieren. Wir hoffen, Effektoren zu identifizieren, die im Zusammenhang mit gewebephysiologischen Regulationen und entzündlichen Stoffwechselerkrankungen genutzt werden können. Wir glauben, dass das vorgeschlagene Projekt von allgemeiner Bedeutung für die Grundlagenforschung und die biomedizinische Forschung sein wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen