Multi-omische Anreicherungsanalyse von genomischen Krebsdaten

• Antragsteller: Dr. Ludwig Geistlinger
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Datenmanagement, datenintensive Systeme, Informatik-Methoden in der Wirtschaftsinformatik ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Humangenetik ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404178667

Das Mikrobiom des Menschen beeinflusst nachweislich die Entstehung, den Verlauf, und die Behandlung von Krebs, sowohl im Magen-Darm-Trakt als auch systematisch. Mit Hilfe der experimentellen Whole-metagenome Shotgun Sequencing (WMS) Methode ist es nunmehr möglich das menschliche Mikrobiom hochauflösend zu analysieren, was u.a. zur Entdeckung von Fusobacterium nucleatum als ein Risikofaktor und wahrscheinlich ursächlicher Faktor für das kolorektale Karzinom geführt hat. Tatsächlich sind bereits mehr als 6900 humane WMS Mikrobiomsequenzierung-Proben im Sequence Read Archive verfügbar, inklusive mehr als 1100 von Krebspatienten. Jedoch sind diese Daten oft nur unzureichend analysiert und biologisch interpretiert, hauptsächlich aufgrund fehlender computerbasierter Methoden für eine präzise und integrative Datenanalyse. Die Analyse des humanen Mikrobioms wurde zuletzt stark durch Fortschritte genomischer Technologien katalysiert, insbesondere Analysemethoden für Genexpressionsdaten wurden aufgrund ähnlicher Eigenschaften in weiten Teilen für die Analyse von Mikrobiomdaten adaptiert. Die Genmengen Anreicherungsanalyse (engl.: Gene Set Enrichment Analysis, GSEA) ist hierbei ein essentieller Bestandteil moderner Genexpressionsdatenanalyse, und erlaubt es kohärente Expressionsmuster vordefinierter Genmengen in den erhobenen Daten zu finden. Diese vordefinierten Genmengen repräsentieren typischerweise eine biologische Funktion oder wurden von einer wissenschaftlichen Studie einem gemeinsamen biologischen Kontext zugeordnet. GSEA Methoden beruhen daher auf Datenbanken die derartige Gensignaturen in großem Umfang zur Verfügung stellen, und für die ein entsprechendes Äquivalent für Mikrobiomstudien derzeit nicht existiert. Für die Fortsetzung dieses Projektes wird daher eine Übersetzung des etablierten GSEA Konzepts für Mikrobiomdaten beabsichtigt, was die Entwicklung von Ressourcen für die Anwendung auf Mikrobiomstudien mit einschließt. Dafür werden publizierte Signaturen von spezifischen Datenbanken und der wissenschaftlichen Literatur extrahiert, die Mikroben auflisten, für die eine unterschiedliche Auftrittshäufigkeit bei Krebs, der Verwendung von Antibiotika, in Tierversuchen, in randomisierten klinischen Studien, sowie in Abhängigkeit von verschiedenen mikrobiellen Eigenschaften berichtet wurde. Darauf aufbauend wird die Entwicklung statistisch robuster Mikrobioms-Anreicherungsanalyse im Rahmen dieses Projektes die Interpretation der Ergebnisse von Mikrobiomstudien wesentlich verbessern, indem es Forschern erlaubt die beobachteten Änderungen im Mikrobiom systematisch mit Ergebnissen existierender Studien zu vergleichen. Durch die Berücksichtigung von Studiendesign und Stichprobengröße existierender Studien wird es Forschern zudem ermöglicht kausale Faktoren von statistischen Störfaktoren zu trennen, wodurch gezielte Follow-up Experimente und effektive Interventionen im Gesundheitswesen geplant werden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Levi Waldron, Ph.D.