Mediator Kinasen als möglicher Therapieansatz bei Dickdarmkrebs

• Antragsteller: Dr. Marius Volker Dannappel
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404188400

Darmkrebs ist die weltweit dritthäufigste Krebserkrankung und der vierthäufigste Grund für Krebs-assoziierte Todesfälle. Keimbahn oder somatische Mutationen im Wnt/β-catenin Signalweg, die in deregulierter β-catenin Aktivität resultieren, sind in mehr als 90 Prozent aller Darmkrebsfälle zu finden. Trotz großem Aufwand sind bis heute keine Wnt/β-catenin Inhibitoren zur Darmkrebsbehandlung verfügbar. Cyclin-abhängige Kinase 8 (CDK8) wurde als Vermittler von β-catenin Signalen und anderen onkogenen Signalwegen identifiziert, und reguliert Genexpression als Teil eines multimerischen Proteinkomplex, auch Mediator genannt. CDK19 ist ein Paralog von CDK8, seine Funktion ist jedoch weitgehend unbekannt. Eine kürzlich veröffentlichte Studie konnte jedoch zeigen, dass das Blockieren von CDK8/19 eine vielversprechende Strategie sein könnte um β-catenin während der Darmkrebstherapie zu inhibieren. Ich schlage vor, die Funktion der Mediator Kinasen für die intestinale Homöostase sowie Darmkrebs mit Hilfe von Mausmodellen zur individuellen und/oder kombinierten Deletierung von CDK8 und CDK19 in vivo zu analysieren. Parallel dazu möchte ich ex vivo von Patienten isolierte Darmkrebs Organoide benutzen, um die Hypothese zu testen, ob das Blockieren von CDK8/19 β-catenin-gesteuertes Tumorwachstum verhindern kann, und somit als Therapieansatz in Betracht gezogen werden kann. Zusammengefasst werde ich in diesem Projekt die in vivo Funktion der Meditor Kinase erforschen und deren Potenzial für die Darmkrebstherapie bewerten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Ron Firestein