Die Rolle von Plakophilin 1 bei Entzündungsreaktionen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Plakophilin 1 (PKP1) ist essentiell für die desmosomale Adhäsion und ist beteiligt an der Regulation des mRNA-Stoffwechsels, der Translation sowie der Proliferation. Loss of function Mutationen von PKP1 verursachen das seltene ektodermale Dysplasie-Hautfragilitätssyndrom (ectodermal dysplasia skin fragility syndrome; EDSFS), das durch erythematöse Hauterosionen, begleitet von chronischen perioralen Entzündungen und wiederkehrenden Hautinfektionen, gekennzeichnet ist. Bislang wurde eine gestörte physikalische Barriere als Hauptursache für die Entzündungsreaktionen beim EDSFS angesehen. Mit Hilfe von PKP1-knockout- und Wildtyp-Keratinozyten konnten wir eine direkte Funktion von PKP1 bei der Hemmung von Entzündungsreaktionen nachweisen. Der Verlust von PKP1 induziert dsRNA-abhängig die Überaktivierung von IRF3 und NFκB, was zu einer erhöhten Expression ihrer Zielgene, wie z.B. INF-β1, IL-6 und TNFα führt. Mechanistisch sequestriert PKP1 die DExD/H-Helikasen DDX1, DDX3X, DDX21 und DHX15, wodurch dsRNA-abhängige Entzündungsreaktionen über einen MDA5-MAVS-abhängige Signalweg gehemmt / kontrolliert werden. Darüber hinaus wird PKP1 nach einer dsRNA-Stimulation rasch über das Proteasom abgebaut, was darauf hindeutet, dass die Freisetzung von PKP1-gebundenen DExD/H-Helikasen zwingend erforderlich ist, um eine angemessene Entzündungsreaktion auszulösen, und dass ihre erneute Assoziation dazu beitragen könnte, die Entzündungsreaktion zu beenden. Insgesamt zeigt dies, dass PKP1 die Gewebehomöostase durch die Kontrolle von dsRNA-induzierten Entzündungsreaktionen reguliert und durch die Sicherung der physischen Hautbarriere zur Pathogenese von EDSFS und anderen entzündlichen Hauterkrankungen beiträgt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The armadillo protein p0071 controls KIF3 motor transport. Journal of Cell Science, 130(19), 3374-3387.
Becher, Alexander; Eiseler, Tim; Porzner, Marc; Walther, Paul; Keil, René; Bobrovich, Susanne; Hatzfeld, Mechthild & Seufferlein, Thomas
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14-3-3 proteins regulate desmosomal adhesion via plakophilins. Journal of Cell Science, 131(10).
Rietscher, Katrin; Keil, René; Jordan, Annemarie & Hatzfeld, Mechthild
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Plakophilin 1 but not plakophilin 3 regulates desmoglein clustering. Cellular and Molecular Life Sciences, 76(17), 3465-3476.
Fuchs, Michael; Foresti, Marco; Radeva, Mariya Y.; Kugelmann, Daniela; Keil, Rene; Hatzfeld, Mechthild; Spindler, Volker; Waschke, Jens & Vielmuth, Franziska
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Plakophilin 3 phosphorylation by ribosomal S6 kinases supports desmosome assembly. Journal of Cell Science, 133(8).
Müller, Lisa; Rietscher, Katrin; Keil, René; Neuholz, Marvin & Hatzfeld, Mechthild
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Desmosomes as Signaling Hubs in the Regulation of Cell Behavior. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9.
Müller, Lisa; Hatzfeld, Mechthild & Keil, René
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Plakophilin 3 facilitates G1/S phase transition and enhances proliferation by capturing RB protein in the cytoplasm and promoting EGFR signaling. Cell Reports, 42(1), 112031.
Müller, Lisa; Keil, René & Hatzfeld, Mechthild
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Plakophilin 4 controls the spatio-temporal activity of RhoA at adherens junctions to promote cortical actin ring formation and tissue tension. Cellular and Molecular Life Sciences, 81(1).
Müller, Lisa; Keil, René; Glaß, Markus & Hatzfeld, Mechthild
