Lipidtransport an der Blut-Hirn-Schranke

• Antragsteller: Dr. Lars Kuerschner
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404540666

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In diesem Projekt wurde der Lipidtransport über die Blut-Hirn-Schranke (BHS) untersucht. Dazu wurde die Alkin-Lipid-Tracer-Technologie, welche eine neue Ära in der Lipidbiologie und der Metabolismusforschung eröffnet hat, eingesetzt. Diese nichtradioaktiven Tracer sind voll kompatibel mit modernen analytischen Methoden und ermöglichen daher eine korrelative Verfolgung der Lipidlokalisation und des Metabolismus bei höchster räumlicher und analytischer Auflösung. Zunächst wurde im Projekt eine Methode entwickelt, um Alkinlipide mit einer Markierung an der Kopfgruppe des Lipidtracers, per Super-Resolution-Mikroskopie und quantitativer Massenspektrometrie (MS) analytisch zu verfolgen. Es gelang, die gleichzeitige Analyse von mehreren MS-Proben (Multiplexing) zu etablieren. Auch die parallele Verfolgung mehrerer Lipidtracer (Parallel Multilabeling) per MS wurde erfolgreich entwickelt. Die neuen Methoden wurden dann eingesetzt, um In-Vitro-Modelle der BHS zu untersuchen. Dabei wurden die individuellen Beiträge der beteiligten Hauptzelltypen der BHS, Kapillarendothelzellen und Astrozyten, durch Charakterisierung derer Aktivitäten bei Lipidaufnahme, -metabolismus und -transport eingehend erforscht. Es gelang sehr detaillierte und umfangreiche Lipidomicsdaten zu erheben. Vom technologischen Vorsprung profitierend, erzielte dieses Projekt wichtige Einblicke in den komplexen Prozess der Lipidaufnahme in das Gehirn von Säugetieren. Die gewonnen Erkenntnisse sollen zeitnah in wissenschaftlichen Journalen veröffentlicht werden und die Daten öffentlich zugänglich gemacht werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 1-Deoxysphingolipids cause autophagosome and lysosome accumulation and trigger NLRP3 inflammasome activation. Autophagy, 17(8), 1947-1961.
  Lauterbach, Mario A.; Saavedra, Victor; Mangan, Matthew S. J.; Penno, Anke; Thiele, Christoph; Latz, Eicke & Kuerschner, Lars
  
• An advanced method for propargylcholine phospholipid detection by direct-infusion MS. Journal of Lipid Research, 62, 100022.
  Yaghmour, Mohamed H.; Thiele, Christoph & Kuerschner, Lars
  
• Development of oxaalkyne and alkyne fatty acids as novel tracers to study fatty acid beta-oxidation pathways and intermediates. Journal of Lipid Research, 63(4), 100188.
  Kuerschner, Lars; Leyendecker, Philipp; Klizaite, Kristina; Fiedler, Maria; Saam, Jennifer & Thiele, Christoph
  
• Tracing Lipid Metabolism by Alkyne Lipids and Mass Spectrometry: The State of the Art. Frontiers in Molecular Biosciences, 9.
  Kuerschner, Lars & Thiele, Christoph
  
• Sphingomyelin d18:1/14:0 activates TLR4 in metaflammation. Springer Science and Business Media LLC.
  Latz, Eicke; Gorki, Friederike; Dohnalová, Lenka; Thaiss, Christoph; Zurkovic, Jelena; Christ, Anette; Ohto, Umeharu; Marzinek, Jan; Bond, Peter J.; Geißmar, Eike; Singha, Santu; Hamid, Arslan; Yaghmour, Mohamed; de Goede, Kyra; Rothe, Maximilian; Placek, Katarzyna; Polzin, Amin; Wollnitzke, Philipp; Levkau, Bodo ... & Bossche, Jan Van den
  
• Triglyceride cycling enables modification of stored fatty acids. Nature Metabolism, 5(4), 699-709.
  Wunderling, Klaus; Zurkovic, Jelena; Zink, Fabian; Kuerschner, Lars & Thiele, Christoph