Die Rolle der calcium-bindenden Proteine MRP8 und MRP14 in der zellulären Dynamik von Phagozyten.

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Roth
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404608094

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Forschungsprojekt befasste sich mit der Funktion von zwei pro-entzündlichen S100-Proteinen, MRP8 und MRP14, im Rahmen von zwei angeborenen autoinflammatorischen Erkrankungen, dem Familiären Mittelmeerfieber (FMF) und dem PAPA-Syndrom. Von beiden Molekülen war bekannt, dass sie in diesen Erkrankungen massiv überexprimiert werden. Eine funktionelle Bedeutung in diesen Erkrankungen war jedoch nicht bekannt. Im Laufe des Projektes konnten myeloische Zellmodelle zur funktionellen Analyse von MRP8, MRP14, Pyrin und PSTPIP1 etabliert werden. Es konnte gezeigt werden, dass MRP8/MRP14 nicht nur mit Aktin- und Tubulin-Strukturen, sondern auch direkt mit Pyrin und PSTPIP1 interagieren. Die Deletion von MRP8/MRP14 in Monozyten führte zu einer deutlich veränderten Zelldynamik, die über einen neuen Mechanismus durch Bindung an den Rezeptor CD69 spezifisch durch das MRP8/MRP14 Tetramer induziert wird. Die funktionellen Konsequenzen der Überexpression von MRP8/MRP14 im Rahmen des FMF wurden in einem murinen Modell dieser Erkrankung, in der das mutierte, humane Pyrin über exprimiert wird, bestätigt und somit erstmalig eine Rolle von MRP8/MRP14 für einen autoinflammatorischen Prozess in vivo belegt. Es konnten drei Publikationen in angesehenen internationalen Journalen veröffentlicht werden, die direkt diese primären Fragestellungen adressieren. Darüber hinaus wurden zwei weitere Publikationen veröffentlicht, die zum einen die Rolle von MRP8 und MRP14 während der entzündlichen Aktivierung von Keratinozyten (wie sie auch beim PAPA-Syndrom beschrieben sind) charakterisieren konnten. In einer zweiten Arbeit konnten wir einen neuen transkriptionellen Regulationsmechanismus für die Expression von MRP8 und MRP14 in Monozyten identifizieren. Zusammenfassend haben wir einen neuen Pathomechanismus identifiziert, dem eine signifikante Rolle im autoinflammatorischen Prozess des FMF zukommt. Die erzielten Arbeiten sind der Ausgangspunkt, das molekulare Verständnis von autoinflammatorischen Prozessen in Folgeprojekten weitergehend zu erweitern.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Interleukin 17 Promotes Expression of Alarmins S100A8 and S100A9 During the Inflammatory Response of Keratinocytes. Frontiers in Immunology, 11.
  Christmann, Carolin; Zenker, Stefanie; Martens, Leonie; Hübner, Janina; Loser, Karin; Vogl, Thomas & Roth, Johannes
  
• Alarming and Calming: Opposing Roles of S100A8/S100A9 Dimers and Tetramers on Monocytes. Advanced Science, 9(36).
  Russo, Antonella; Schürmann, Hendrik; Brandt, Matthias; Scholz, Katja; Matos, Anna Livia L.; Grill, David; Revenstorff, Julian; Rembrink, Maximilian; von Wulffen, Meike; Fischer‐Riepe, Lena; Hanley, Peter J.; Häcker, Hans; Prünster, Monika; Sánchez‐Madrid, Francisco; Hermann, Sven; Klotz, Luisa; Gerke, Volker; Betz, Timo; Vogl, Thomas & Roth, Johannes
  
• Analysis of monocyte cell tractions in 2.5D reveals mesoscale mechanics of podosomes during substrate-indenting cell protrusion. Journal of Cell Science, 135(10).
  Schürmann, Hendrik; Abbasi, Fatemeh; Russo, Antonella; Hofemeier, Arne D.; Brandt, Matthias; Roth, Johannes; Vogl, Thomas & Betz, Timo
  
• “C/EBPδ: A novel transcriptional regulator of the alarmins S100A8 and S100A9 in monocytes”. eLife 11; e7559 (2022)
  Jauch-Speer, S. L., J. Wolf, M. Herrera-Rivero, L. Martens, A. I. Chasan, A. Witten, B. Markus, B. Schieffer, T. Vogl, M. Stoll, J. Roth & O. Fehler
  
• Complex regulation of alarmins S100A8/A9 and secretion via gasdermin D pores exacerbates autoinflammation in familial Mediterranean fever. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 152(1), 230-243.
  Jorch, Selina K.; McNally, Annika; Berger, Philipp; Wolf, Jonas; Kaiser, Kim; Chetrusca, Covash Andrian; Robeck, Stefanie; Pastau, Isabell; Fehler, Olesja; Jauch-Speer, Saskia-L.; Hermann, Sven; Schäfers, Michael; Van Gorp, Hanne; Kanneganti, Apurva; Dehoorne, Joke; Haerynck, Filomeen; Penco, Federica; Gattorno, Marco; Chae, Jae Jin ... & Austermann, Judith