Verstellung der intrazellulären β-Zell-Immunzell-Wechselwirkungen im Typ 1 Diabetes durch enterovirus-induzierte, in Exosomen transferierte miRNAs (Virus-Ex-beta)

• Antragstellerin: Dr. Kathrin Maedler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404665434

Über viele Jahrzehnte wurde der Ausbruch des Typ-1-Diabetes (T1D) mit vorangegangen Virusinfektionen, hauptsächlich durch Coxsackieviren, in Verbindung gebracht. Jedoch versteht man bis heute noch nicht, wie Enteroviren die β-Zellzerstörung auslösen. Im Typ 1 Diabetes wurden Enteroviren im Pankreas in und in Nähe der Inselzellen gefunden und verursachen Apoptose und Dysfunktion von β-Zellen. In diesem Zusammenhang sind dendritische Zellen an der Initiation der β-Zellzerstörung im T1D beteiligt, indem sie exogene virale Stimuli oder Moleküle wie die eigenen Nukleinsäuren detektieren. Unsere Hypothese ist, dass Viren die Produktion bestimmter miRNAs in den Inseln auslösen, die dann als Modulatoren der Entzündung sowohl in der angeborenen als auch der adaptiven Immunantwort auf Stress der Umgebung wirken. MicroRNAs (miRNAs) sind kurze sind kurze, hoch konservierte, nichtcodierende Nukleinsäuremoleküle, die sich in der Zelle befinden, aber auch durch die Körperflüssigkeiten zirkulieren. In einer umfassenden miRNA-Array-Analyse von humanen isolierten Inselzellen haben wir 3 miRNAs (mir-155, mir-146a, mir-146b) identifiziert, die als Reaktion auf eine Virusinfektion stark hochreguliert waren.Die gleichen miRNAs wurden auch in einer vorangegangenen Serumanalyse von neu diagnostizierten Patienten mit T1D nachgewiesen. Diese unabhängigen Entdeckungen könnten eine wichtige Verbindung zwischen Enteroviren- β-Zellzerstörung und T1D liefern. Es ist bereits bekannt, dass diese miRNAs als Immunmodulatoren bei entzündlichen Erkrankungen wirken- induziert durch Toll like Rezeptoren (TLRs). Wir vermuten, dass sie mittels Exosomen übertragen werden und dadurch immunmodulierende sowohl zelluläre als auch organübergreifende Wechselwirkung innerhalb des metabolischen Systems bewirken.Eine solche Hypothese soll in diesem Projekt auf der komplexen Ebene der Wechselwirkung zwischen β-Zellen und Immunzellen bewiesen werden. Das Ziel dieses Projektes ist es, die identifizierten miRNAs in ihrer Rolle als Modulatoren des viralen Zyklus in β-Zellen und als Aktivatoren der körpereigenen Immunreaktion durch dendritische Zellen zu untersuchen. Dabei werden β-Zell-Entzündungsreaktionen, Zellzyklus und virus-/ miRNA vermittelte Genregulationen untersucht.Dieses Projekt wird zur Identifizierung bisher unerforschter miRNA-vermittelter Effekte des Immunangriffes gegen β-Zellen und deren anschließende Zerstörung führen. Unsere Ansätze sollen letztlich für neuartige Therapien von Autoimmunkrankheiten und speziell für T1D genutzt werden.Die Stärken unseres Projektes liegen in der bereits etablierten Zellkulturen diabetogener Viren mit humanen Pankreasinseln, der Identifizierung der Mechanismen der virusspezifischen β-Zellinfektion und -zerstörung sowie solide Daten aus einem umfassenden miRNA-Screen infizierter humaner Inselzellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen