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Verstellung der intrazellulären β-Zell-Immunzell-Wechselwirkungen im Typ 1 Diabetes durch enterovirus-induzierte, in Exosomen transferierte miRNAs (Virus-Ex-beta)

Antragstellerin Kathrin Maedler, Ph.D.
Fachliche Zuordnung Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404665434
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Seit mehr als einem Jahrhundert werden enterovirale Infektionen mit Autoimmunität und Typ-1- Diabetes (T1D) in Verbindung gebracht, doch wird dies seither kontrovers diskutiert. Erst in diesem Jahr wurden erhöhte Enteroviren in T1D in großen Metaanalysen bestätigt, und Klinische Studien mit antiviralen Therapien gegen T1D zeigen erste positive Ergebnisse. Dieses Projekt hat wesentlich zu dieser Bestätigung beigetragen. Innerhalb des wissenschaftlichen Netzwerks nPOD, einer Sammlung von Organen von Spender:innen mit Diabetes, haben wir qualitativ hochwertige Pankreasautopsien von gut charakterisierten Organspender:innen erhalten. Durch die Etablierung und Verfeinerung einer In-situ- Hybridisierungsmethode auf Einzelmolekülbasis (smFISH) konnten wir erhöhte virale RNA im T1D-Pankreas nachweisen. Wichtig ist, dass die virale RNA auch in Spender:innen mit T1D- assoziierten Autoantikörpern (AAb+) erhöht ist, was Viren als ursächlichen Auslöser der Krankheit zeigt. Virusreaktionen lösen Chemokine und Zytokine aus, die als "Zytokinsturm" durch den Körper zirkulieren und Zellen angreifen, die besonders anfällig für eine entzündliche Zerstörung sind. Die Entzündung innerhalb der Inselzellen ist ein wichtiger Auslöser sowohl für T1D als auch T2D. Deshalb haben wir auch die virale RNA in der Bauchspeicheldrüse von Spender:innen mit T2D analysiert. Im Gegensatz zu T1D gab es keinen Unterschied im Vorhandensein oder Lokalisation von enteroviraler RNA im nicht-diabetischen Kontroll- und im T2D-Pankreas; die virale Infiltration zeigte eine große Heterogenität über den gesamten Pankreas, wiederum die meiste Infiltration im exokrinen Pankreas. Trotz großer Ähnlichkeiten bei den Entzündungsmarkern in den Inseln bei T1D und T2D ist die chronische enterovirale Infiltration ein eindeutiges pathologisches Merkmal der T1D-assoziierten Autoimmunität und T1D. Wie Enteroviren die Zerstörung von β-Zellen auslösen, ist jedoch wenig bekannt. In einem ersten Screening haben wir drei miRNAs (miR155, miR146a, miR46b) gefunden, die in menschlichen Inseln als Reaktion auf eine Virusinfektion hochreguliert waren. Wir stellten die Hypothese auf, dass die von den Inseln ausgeschiedenen miRNAs als Modulatoren von Entzündungen wirken könnten. Wir fanden heraus, dass diese miRNAs tatsächlich in Exosomen von Enterovirus-infizierten Inseln hochreguliert sind. Die Übertragung der Vesikel von infizierten Inseln auf Inseln oder infizierte Monozyten modulierte die Enterovirus-induzierte Entzündung und den Betazelltod. Der insgesamt erhöhte Anteil viruspositiver Zellen in der Bauchspeicheldrüse von AAb+- und T1D-Organspendern deutet darauf hin, dass Enteroviren tatsächlich mit der Infiltration von Immunzellen, Autoimmunität und b-Zellzerstörung sowohl bei präklinischer als auch bei diagnostizierter T1D in Verbindung stehen und dass nicht nur Viren selbst, sondern auch zirkulierende miRNAs nach der Infektion das Fortschreiten von T1D auslösen könnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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