Entwicklung von EpCAM Adapter-siRNAs für die therapeutische Genstilllegung in einem orthotopischen Bauchspeicheldrüsenkrebs-Mausmodell

• Antragsteller: Dr. Dian-Jang Lee
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biomaterialien
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405039945

Bauchspeicheldrüsenkrebs gehört zu den tödlichsten Krebsformen mit einer durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensrate von unter 5% und es gibt noch keine zufriedenstellende Therapieoption für diese Krankheit. Auf small interfering RNA, abgekürzt siRNA, (eng. für kleine eingreifende RNA) basierende Therapeutika sind entwickelt worden um als vielversprechendes neues therapeutisches Werkzeug eingesetzt werden zu können. Insbesondere das epitheliale Zelladhäsionsmolekül (EpCAM) ist auf Zellmembranen von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Gewebe überexprimiert. Im Vergleich dazu sind EpCAM auf normalem Epithelgewebe nur auf basolateralen Gap Junctions schwach exprimiert. Um die tumorspezifische Aufnahme zu vereinfachen, wird in dieser Arbeit ein RNA-Aptamer an antitumorale siRNA kunjugiert, das an EpCAM binden kann. Dadurch entsteht ein antitumorales EpCAM Aptamer-siRNA Konjugat. Des Weiteren wurde berichtet, dass in ungefähr der Hälfte aller untersuchten Speichelkrebsfälle, auf dem Tumorgewebe Folatrezeptoren-α (FR) vorhanden und bei metastasierenden Bauchspeichelkrebszellen signifikant überexprimiert waren. Daher ist es eine sinnvolle Strategie mit Liganden zusätzlich an FR zu binden. Aus diesem Grund werden wir EpCAM Aptamer-siRNA mit Folat-Liganden ausgestatten indem wir FR-zielgerichtete Lipopolyplexe (TLPs) formulieren, welche das pharmakokinetische Profil verbessern und die Verweildauer im Krebsgewebe verlängern können. Um die therapeutische Effizienz in einer zum Primärtumor vergleichbaren Tumor-Mikroumgebung zu bewerten, werden wir ein orthotopisches Bauchspeicheldrüsenkrebs-Mausmodell etablieren und den antitumoralen Effekt von EpCAM Aptamer-siRNA TLPs über die Zeit verfolgen. Zusammengefasst, hoffen wir, durch das Design eines solchen siRNA Transportsystems mit zweifacher Binde-Strategie (EpCAM und FR) einen neuen Ansatz zu ermöglichen um siRNA-basierten Krebstherapeutika den Weg in die Klinik zu ebnen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Judy Lieberman, Ph.D.