Einfluss von Chitinase-3-like 3 Protein auf endogene Oligodendrogenese und Remyelinisierung im Mausmodell der Multiplen Sklerose

• Antragstellerin: Dr. Sarah C Staroßom
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405224879

Bei demyelinisierenden Erkrankungen wie Multipler Sklerose (MS) und ihrem Mausmodell, Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), führen das Versagen von Oligodendrogenese und Remyelinisierung zu chronischer Demyelinisierung und axonaler Degeneration, und verursachen so verheerende Behinderungen. Ein tiefgründiges Verständnis über die molekularen und zellulären Reparaturmechanismen ist daher entscheidend für die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Remyelinisierung.Lange Zeit wurde die Differenzierung parenchymale Oligodendrozytenvorläuferzellen (pOPSc) zu myelinisierenden Oligodendrozyten als treibender Mechanismus für Remyelinisierung angenommen. Jedoch konnten wir sowie andere Arbeitsgruppen zeigen, dass neurale Stammzellen (NSCs) aus der subventrikulären Zone im Kontext von Demyelinisierung aktiviert werden und signifikant zur Myelin-reparatur beitragen, sofern die lokale Mikroumgebung dies erlaubt.Wir haben nun gezeigt, dass Chitinase-3-like-3 (Chi3l3), auch bekannt als Ym1, Teil dieser lokalen Mikroumgebung ist und die Bildung neuer myelinisierender Oligodendrozyten induziert, indem es sowohl neurale Stammzellen als auch OPCs aktiviert. Darüber hinaus zeigen wir, dass Gen-Knockdown von Chi3l3 im Gehirn von EAE Mäusen zur Steigerung der klinischen Symptomatik Reduktion von Oligodendrogenese und Remyelinisierung führt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Chi3l3 einen bisher unbekannten intrinsischen Induktor für Oligodendrogenese und Remyelinisierung darstellt. Diese neuen Erkenntnisse werfen die Fragen auf, ob eine therapeutische Anwendung von Chi3l3 in verschiedenen Krankheitsphasen zur Modulation von Oligodendrogenese, Remyelinisierung und klinischer Symptome genutzt werden kann, und inwieweit die neurale Stammzell-Reparatur - im Gegensatz zu pOPC-getriebenen Reparaturen - zu klinischen Veränderungen beiträgt.Um diese Fragen zu untersuchen, möchte ich hier Chi3l3-therapie in verschiedenen Phasen der schubförmig-remittierenden EAE anwenden und anschließend Qualität und Quantität der endogenen Reparatur und Remyelinisierung durch eine Kombination von immunhistochemischer/konfokal-mikroskopischer Analysen und Durchflusszytometrie ermitteln. Die Verwendung von Wildtyp-SJL-Mäusen ermöglicht die detaillierte Charakterisierung der NSC- und OPC-getriebenen Oligodendrogenese/Remyelinisierung und ihre Korrelation mit der klinischen Krankheitsmodulation. Die zusätzliche Verwendung von Nestin-HSVTK-SJL-Mäusen, ein Instrument zur konditionalen Depletion von NSCs in vivo, wird den kausalen Zusammenhang zwischen NSC-getriebener funktioneller Remyelinisierung und Veränderungen der klinischen Symptome sowohl unter unmanipulierten als auch therapeutischen Bedingungen ermöglichen. Auf diese Weise werde ich das therapeutische Potenzial von Chi3l3 und die zugrundeliegenden zellulären Reparaturmechanismen charakterisieren, mit dem Ziel wirksame remyelinisierende Therapien für MS und andere Erkrankungen mit manifester Demyelinisierung zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen