Identifizierung neuartiger endogener Modulatoren der Entwicklungs- und inflammatorischen Lymphangiogenese mittels Analyse Stamm-spezifischer Unterschiede bei Mäusen

• Antragsteller: Dr. Thomas Clahsen; Professor Dr. André Reis
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 257498687

Die Hornhaut ist ein etabliertes Modell zur in-vivo Analyse der (Lymph)angiogenese. Vorteile des Modells sind ihre physiologische Avaskularität, Transparenz und die exponierte Position. Nach einer experimentell induzierter Entzündung wachsen sowohl Blut- als auch Lymphgefäße aus bereits vorbestehenden Gefäßen im Hornhautlimbus in die normalerweise avaskuläre Hornhaut ein. Diese Gefäßeinsprossung führt bei Patienten nicht nur zu einer verminderten Sehschärfe, sondern auch zu einem erhöhten Risiko einer Immunreaktionen nach nachfolgender Hornhauttransplantation. Unsere Gruppe konnte zeigen, dass sowohl in der Entwicklung als auch unter inflammatorischen Bedingungen die Unterschiede in der lymphangiogenen Antwort der Hornhaut bei verschiedenen Mausstämmen vom genetischen Hintergrund abhängt (wobei C57BL/6 "hoch" und BALB/c "niedrig-lymphangiogene" Stämme sind). Die zugrundeliegenden genetischen Ursachen der inter-individuellen Unterschiede sind jedoch nur teilweise verstanden. Unsere Hypothese - dass mit Hilfe der Stamm-spezifischen Unterschiede neue endogene Regulatoren der Lymphangiogenese identifizieren werden können - konnten wir bereits in der ersten Förderperiode mit der Identifizierung von z.B. TRAIL und Tyrosinase als neuen endogene Regulatoren der Lymphangiogenese validieren. Der Fokus der zweiten Periode liegt auf der Identifizierung weiterer Kandidatengene, Genmodule und Signalwege, die für die beobachteten Stamm-abhängigen Unterschiede verantwortlich sind. Dazu verwenden wir verschiedener Inzuchtstämme und Collaborative Cross Lines und führen anschließend eine funktionelle Analyse der molekularen Signalwege der neuen lymphangioregulatorischen Kandidaten durch. Neuartige endogene Regulatoren, die in diesem Projekt identifiziert werden, können bei der Entwicklung neuer therapeutischer Targets für die Behandlung der pathologischen Lymphangiogenese bei einer Vielzahl von okularen und extraokularen Erkrankungen, wie Transplantatabstoßung oder Tumormetastasen, helfen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2240: (Lymph)angiogenese und zelluläre Immunität bei entzündlichen Augenerkrankungen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Claus Cursiefen