Regulation von Typ-2-Immunantworten durch Neuropeptide und Neurotransmitter

• Antragsteller: Dr. Christoph Siegfried Niki Klose
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405448067

Angeborene Lymphozyten (ILCs) sind die erste Verteidigungslinie gegen Infektionen und steuern den Immunstatus und die Homöostase des Gewebes. ILC2 sind an Typ-2-Immunreaktionen beteiligt, darunter Wurminfektionen und chronische allergische Reaktionen. Sie produzieren Typ-2-Zytokine (IL-5 und IL-13) als Reaktion auf eine Vielzahl von Umweltreizen wie Alarmine (IL-33, IL-25, TSLP) und Neuromodulatoren (NE, Ach, CGRP, NMU). Jedes dieser Signale und ihre Kombination steuern die Aktivität von ILC2 auf einzigartige Weise. Daher nehmen diese Zellen in verschiedenen Kontexten und Geweben einen heterogenen Phänotyp an. Das vasoaktive intestinale Peptid (VIP), ist ein Neuropeptid und Regulator des zirkadianen Rhythmus, möglicherweise durch Regulation von ILC2. Die Freisetzung von VIP wird durch Nahrungsaufnahme beeinflusst und ILC2 produzieren IL-5 nach dem zirkadianen Rhythmus. Im Gegensatz zu anderen Neuropeptiden ist die genaue physiologische Bedeutung der VIP-vermittelten Regulierung von ILC2 nicht vollständig geklärt. Außerdem schränken das Fehlen effizienter und spezifischer genetischer Instrumente zur Beeinflussung der VIP-Signalübertragung in ILC2 und widersprüchliche Studien unser Verständnis dieses potenziellen Neuro-Immun-Signalwegs ein. Mit unserem neuen Mausmodell, das die Erzeugung von konditionalem Vipr2-Knockout in ILC2s ermöglicht, sowie weitern Modellen die es ermöglichen VIP-Neuronen in vivo zu untersuchen (z. B. INTACT-, DREAAD-Systeme), in einer Kombination aus klassischen Methoden (z.B, Durchflusszytometrie, Zytokin-Assays) und innovativen genomischen Ansätzen (z.B. Einzelkern-RNAseq und räumliche RNAseq), wollen wir das Zusammenspiel von VIP-ergen Neuronen und ILC2s funktionell charakterisieren. Wir untersuchen, ob die VIP- Signalweg in ILC2s ihre Heterogenität, Zytokinproduktion und die Rekrutierung von Eosinophilen in Geweben beteiligt ist. Mit Hilfe von Atemwegs- und oralen Allergiemodellen werden wir feststellen, ob dieser Neuro-Immun- Signalweg für die Typ-2 Immunreaktion erforderlich ist. Dann werden wir feststellen, ob dieser Signalweg die zirkadiane ILC2-Aktivität, einschließlich der IL-5-Produktion und der Gewebedynamik der Eosinophilen steuert. Auch werden wir untersuchen, ob die zirkadiane Darmabsorption, die Motilität und die Architektur der Darmzotten, die von den intestinalen Eosinophilen beeinflusst werden, von der VIP-ILC2-Achse abhängen. Schließlich werden wir die räumliche und zeitliche Aktivität von VIP-Neuronen und ihre Nähe zu ILC2s im Dünndarm sowohl in der Homöostase als auch im Nahrungsmittelallergie-Modell untersuchen. Insgesamt wird diese Studie dazu beitragen, die physiologischen Funktionen eines zusätzlichen Neuro-Immun- Signalwegs zu entschlüsseln, an dem ILC2 beteiligt sind, und Licht auf eine noch unklare Rolle von VIP bei der zirkadianen Regulierung der Aktivität von ILC2 und deren Auswirkungen auf die Homöostase von Eosinophilen und deren Bedeutung für allergische Erkrankungen werfen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen