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Regulation von Typ-2-Immunantworten durch Neuropeptide und Neurotransmitter

Fachliche Zuordnung Immunologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405448067
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Typ-2-Immunreaktionen schützen vor Wurminfektionen, können sich aber bei allergischen Erkrankungen als schädlich erweisen. Die angeborenen Lymphozyten der Gruppe 2 (ILC2) sind eine angeborene Quelle von Zytokinen, die Typ 2 Entzündungsreaktionen fördern. Die Aktivierung von ILC2 wird durch die Zytokine IL-25, IL-33 und TSLP vermittelt, und immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass neuronale Faktoren wie Neuropeptide und Neurotransmitter die Aktivierung von ILC2 regulieren. Zu den neuronalen Regulatoren von ILC2 gehören das vasoaktive intestinale Peptid (VIP) und die verwandten Neuropeptide Neuromedin U (NMU) und Neuromedin S (NMS), die von verschiedenen Genen kodiert werden. Mithilfe von In-vitro-Stimulationstests konnten wir zeigen, dass ein evolutionär konserviertes Kernpeptid in NMU und NMS, dass die Bindung an den Neuromedin-U-Rezeptor 1 (Nmur1) ermöglicht, die Zytokinproduktion von ILC2s stimuliert. Außerdem förderten NMS und NMU die ILC2-Aktivierung in vivo auf eine intrinsische Weise, einschließlich der Induktion der nachgeschalteten Rekrutierung von Eosinophilen. Weitere Experimente zeigten, dass NMS eine Typ-2-Entzündung bei Wurminfektionen und allergischem Asthma fördert. Das Neuropeptid VIP stimuliert Typ-2-Immunreaktionen über verschiedene Wege. VIP wirkt über zwei Rezeptoren, VIPR1 und VIPR2. VIP kann die Sekretion von IL-33 aus Stromazellen fördern, die VIPR2 exprimieren. Darüber hinaus wird VIPR1 von Epithelzellen exprimiert und treibt die Typ-2-Entzündung über die Regulation der Differenzierung von Epithelzellen in Bürsten- und Becherzellen an, was ILC2 und Eosinophilie stimuliert. Unsere bereits veröffentlichten Daten haben Nmur1 als ein von ILC2 selektiv exprimiertes Gen identifiziert. Deswegen haben wir einen ILC2-spezifischen Cre-Stamm erzeugt, mit dem wir ILC2 genetisch ablatiert haben und nicht-redundante Funktionen von ILC2 nachweisen konnten. ILC2s waren für die Entwicklung von Eosinophilen und B1-Zellen erforderlich. Darüber hinaus konnten wir wichtige Funktionen der ILC2-Eosinophilen-Achse während der allergischen Lungenentzündung und der ILC2-B1-Achse für die Rearrangierung des B-Zell-Rezeptors und die Antikörperproduktion aufdecken. Unsere Daten zeigen, dass ILC2 für eine schützende Epithelreaktion erforderlich sind, die zur Resistenz gegen Würmer führt, und liefern klare Beweise für nicht-redundante Funktionen von ILC2. Ergänzend zum Sensing neuronaler Faktoren produzieren ILC2s nach Aktivierung auch die Faktoren selbst. Wir zeigen, dass Tryptophanhydroxylase 1 (Tph1), das Enzym für die Serotoninbiosynthese, in ILC2s nach Aktivierung oder Wurminfektion induziert wird. Außerdem führte die genetische Deletion von Tph1 in Lymphozyten zu einer höheren Anfälligkeit für Wurminfektionen und anhaltender Entzündung. Mechanistisch konnten sich Tph1-defiziente ILC2 nicht proliferieren und sich nicht in entzündliche ILC2 differenzieren, die nach einer Wurminfektion ausgelöst werden und mit der Wurmresistenz korrelieren.

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