Herkunft und Anpassung von Fusobakterium nucleatum während der Besiedelung des Mikromilieus von Darmkrebs

• Antragsteller: Dr. Felix Michael Key
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Hämatologie, Onkologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405554765

Krebserkrankungen stellen eine große Belastung für das Gesundheitswesen dar, und ein besseres Verständnis der Rolle von Bakterien bei der Krebsentstehung, kann neue Wege in der Diagnostik und Behandlung aufzeigen. Darmkrebs (kolorektales Karzinom) ist eine der häufigsten Todesursachen, und verbunden mit Mutationen in mehreren Onkogenen. Bereits bekannt ist, dass das Bakterium Fusobacterium nucleatum im Mikromilieu von Darmkrebs überproportional vorhanden ist, und bei der Tumorentstehung eine Rolle zu spielen scheint. F. nucleatum ist ein kommensales Bakterium der Mundhöhle und nur selten Bestandteil der Darmflora von gesunden Menschen. F. nucleatum, das aus entzündetem Darmgewebe isoliert wurde, ist invasiver als F. nucleatum aus gesundem Darmgewebe, was auf phänotypische Unterschiede hinweist die bei der Tumorentstehung eine Rolle spielen könnten. Die Assoziation von F. nucleatum ist bereits im Frühstadium von Darmkrebs vorhanden, aber die genaue zeitliche Abfolge der Darmbesiedlung in Bezug auf die Krebsentwicklung ist unbekannt. Vor allem ist nicht verstanden ob innerhalb eines Individuum entweder unterschiedliche bereits existierende Stämme von F. nucleatum, oder neu entstandene Mutationen in F. nucleatum, oder beides die Besiedelung der Darmflora ermöglichen. Um den Ursprung und die Anpassung von F. nucleatum an das Tumor-Mikromilieu aufzuklären, werden wir Hunderte von F. nucleatum-Isolaten kultivieren und sequenzieren, die aus Dutzenden von menschlichen Darmbiopsien (inkl. Darmkrebs) und Speichel gewonnen wurden. Mit Hilfe der genetischen Diversität von verschiedenen F. nucleatum Stämmen aus unterschiedlichen Habitaten, werde ich die Evolution von F. nucleatum innerhalb verschiedener Individuen rekonstruieren. Insbesondere werde ich die genetische Information von F. nucleatum innerhalb einzelner Individuen nutzen, um die phylogenetischen Verwandtschaftsbeziehungen zu rekonstruieren und den zeitlichen Ablauf der Besiedelung verschiedener Habitate daraus abzuleiten. Des Weiteren werde ich die genetischen Grundlagen für die Anpassung an die verschiedenen Habitate untersuchen. Dafür werde ich innerhalb von Genen und Operons parallele Mutationen analysieren die in verschiedenen Isolaten von F. nucleatum auftreten. Zuletzt werde ich testen, ob das Vorhandensein von F. nucleatum in dem Tumor-Mikromilieu mit den Darmkrebs-spezifischen Mutationen in bekannten Onkogenen assoziiert ist. Zusammengefasst werden wir durch das vorgeschlagene Forschungsprojekt herausfinden, von wo und wann F. nucleatum erfolgreich in das (spätere) Tumor-Mikromilieu übersiedelt, welche genetischen Anpassungen dafür von Bedeutung sind, und in wie weit die Besiedelung eine kausale Rolle bei der Darmkrebsentstehung spielt. Dadurch hoffe ich neue Ziele für die Prävention, die Diagnose, sowie die Therapie von Darmkrebs aufzuzeigen. Insgesamt wird es unser Verständnis des Zusammenspiels von der menschlichen Mikroflora und Krankheiten verbessern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Tami D. Lieberman, Ph.D.