Stellenwert der Integrinrezeptoren als therapeutisches Target für das metastasierte Prostatakarzinom unter Resistenz zu Taxanen und Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren

• Antragsteller: Professor Dr. Roman A. Blaheta, Ph.D.; Professor Dr. Matthias Saar; Professor Dr. Igor Tsaur
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405693502

Das Prostatakarzinom ist die häufigste solide Tumorentität des Mannes in Deutschland, die im metastasierten Stadium bis Anfang des 21sten Jahrhunderts lediglich symptomorientiert behandelt wurde. In der letzten Dekade konnte das Arsenal zur Behandlung der Erkrankung im metastasierten Stadium entscheidend ausgebaut werden. So wurde neuerdings ein signifikanter Überlebensvorteil durch den frühen Einsatz des Taxans Docetaxel und des Andorgenrezeptor-Signalweg-Inhibitors Abiraterone um den Zeitpunkt der Einleitung einer androgendeprivativen Therapie im hormonsensitiven Stadium demonstriert. Für die Behandlung des metastasierten Tumors im kastrationsresistenten Stadium ist aktuell eine Reihe von Substanzen aus der Klasse der Immun-, Radionuklid- und Chemotherapeutika sowie der Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren zugelassen, welche einen medianen Überlebensvorteil von unter 5 Monaten mit sich bringen. Die systemisch disseminierte Erkrankung bleibt nach wie vor unheilbar. Insbesondere bedingt durch erworbene Resistenzen während der Erstlinienbehandlung nimmt die Sensitivität gegenüber Medikamenten der nachfolgenden Therapielinien zumeist deutlich ab. Um unerwünschter Resistenzentwicklung entgegenzuwirken ist es daher notwendig, die bestehenden Behandlungsprotokolle zu optimieren. Die Proteinfamilie der Integrine stellt diesbezüglich ein vielversprechendes therapeutisches Target dar. Integrine repräsentieren elementare Oberflächenrezeptoren, die regulierend in den Prozess der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Adhäsion eingreifen. Sie sind an der Regulation zahlreicher wichtiger biologischer Prozesse, wie z.B. der Zellproliferation und -differenzierung sowie insbesondere der Migration und Invasion als Schlüsselschritte in der Metastasierungskaskade beteiligt. Da unter Resistenz eine erhöhte Expression einzelner Integrin-Subtypen und verstärkte Integrin-gesteuerte Tumorzellmotilität beobachtet wurde, könnte deren spezifische Blockade eine innovative therapeutische Option für das metastasierte Prostatakarzinom darstellen, insbesondere im Hinblick auf die Resistenzentwicklung gegenüber den aktuell zugelassenen Substanzen.Das Ziel des vorliegenden Projekts ist es, den potentiellen therapeutischen Nutzen der Integrinrezeptoren im Stadium der Therapieresistenz gegenüber Docetaxel, Cabazitaxel, Abiraterone und Enzalutamid herauszuarbeiten. Wir beabsichtigen, hormonsensitive sowie kastrationsresistente Zelllinien, welche resistent gegen die genannten Pharmaka gemacht werden, zu etablieren und daraus resultierende Alterationen im Integrinexpressionsprofil zu analysieren. Nach Überprüfung der funktionellen Relevanz der Integrinveränderungen im Stadium der Resistenz in Zellkultur werden die Erkenntnisse auf ein in-vivo-Tumormodell übertragen. Ziel ist es, Integrin-Subtypen zu identifizieren, die als therapeutisches Target des metastasierten Prostatakarzinoms nach erworbener Resistenz gegen Taxane sowie Andorgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren dienen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Privatdozentin Dr. Eva Jüngel, Ph.D.; Dr. Johannes Linxweiler