Stellenwert der Integrinrezeptoren als therapeutisches Target für das metastasierte Prostatakarzinom unter Resistenz zu Taxanen und Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Selektive Blockaden von für das Tumorwachstum und die Metastasierung relevanten Integrinrezeptoren an der Oberfläche von Prostatakarzinomzellen stellen eine vielversprechende innovative Therapieoption dar. Vor dem Hintergrund der limitierten Behandlungsoptionen erscheinen Blockadestudien im Stadium der Resistenz auf etablierte zytotoxische und Androgenrezeptor-Signalweg-blockierende Substanzen von besonderer klinischer Relevanz zu sein. In diesem Projekt konnte die Resistenz gegenüber Cabazitaxel, Docetaxel, Abirateron und Enzalutamid bei LNCaP Zellen, jedoch nicht bei VCaP Zellen, erfolgreich etabliert werden. Im Einklang mit der zugrundeliegenden wissenschaftlichen Hypothese konnte demonstriert werden, dass die Integrinrezeptorexpression beim Prostatakarzinom eine Modulation im Stadium der Resistenz erfährt. Dabei zeigten sich die Veränderungen bei den Integrinsubtypen β1 bzw. β4 als mitverantwortlich für die Verstärkung der Wachstums- und Metastasierungseigenschaften der Docetaxel- und Enzalutamid-resistenten LNCaP Zelllinien, was durch spezifische Blockade des jeweiligen Rezeptors belegt wurde. Im orthotopen Mausxenograft konnte eine deutlich höhere Wachstumsgeschwindigkeit und meist höhere PSA-Serumexpression der therapieresistenten im Vergleich zu den -naiven Modellen beobachtet werden. Darüber hinaus bewirkte die selektive Inhibition von Integrinrezeptoren β1 bzw. β4 eine deutliche Verlangsamung des Tumorwachstums in den Docetaxel- und Enzalutamid-resistenten Xenograftmodellen. Diese Ergebnisse bestätigen somit die wissenschaftliche Hypothese des Forschungsvorhabens. Ausgewählte Integrinrezeptoren sind kausal in die neoplastischen Eigenschaften der therapieresistenten Prostatakarzinome eingebunden, wobei ihre Inhibition die Tumorprogression hinauszögern kann. Weitere Forschungsaktivitäten auf diesem Gebiet sind angehalten, idealerweise resistenzspezifische Signaturen der Integrinrezeptormodulation zu identifizieren. Ihre Blockade könnte dann eine spannende Behandlungsoption und einen wesentlichen Schritt in Richtung der Präzisionsmedizin beim Prostatakarzinom darstellen.
