Validierung aktueller Theorien der Skelettmuskelkontraktion: Experimente und Modellierung

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Rode; Professor Dr. Tobias Siebert
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Systematik und Morphologie der Tiere
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405834662

Muskelmodelle werden standardmäßig in den Lebenswissenschaften verwendet, um Mehrkörpersysteme anzutreiben und z.B. mechanische oder metabolische Prinzipien der Fortbewegung besser zu verstehen. Die meisten verwendeten Muskelmodelle basieren ausschließlich auf den beiden klassischen Gleitfilament- und Querbrückentheorien der Muskelkontraktion. Diese Modelle ignorieren die Abhängigkeit der Muskelkraft von der Kontraktionsgeschichte (Über- bzw. Unterschätzung der Kräfte während und nach aktiver Verkürzung bzw. Verlängerung des Muskels). Dadurch weichen ihre Kraftvorhersagen im Vergleich zu Experimenten um bis zu 100 % ab. Folglich besteht eine substantielle Unsicherheit bezüglich der Validität der mit klassischen Muskelmodellen abgeleiteten Aussagen. Darüber hinaus widersprechen kinetische und mikrostrukturelle Befunde bei kurzen Sarkomerlängen den klassischen Theorien der Muskelkontraktion. Beides führt zu einer Konfusion bezüglich des Zusammenhangs zwischen Struktur und Funktion des Muskels.Das Hauptziel des Projekts ist die Entwicklung eines strukturell motivierten Muskelfasermodells, welches ein quantitatives Verständnis der an der Kraftentwicklung beteiligten Mechanismen ermöglicht. Dieses Ziel wird durch eine enge Verflechtung von Experimenten an isolierten Muskelfasern und Modellierung realisiert. Durch Experimente an Muskelfasern werden Effekte der Muskelarchitektur (z.B. Änderung von Faserwinkeln) ausgeschlossen und es können die für die Modellbildung notwendigen Längen seriell angeordneter Sarkomere gemessen werden. In einem ersten Schritt wird die Abhängigkeit der Muskelkraft von der Kontraktionsgeschichte unter Berücksichtigung verschiedener Mechanismen modelliert. Dabei wird der Beitrag von aktivierungsabhängigen Titinfedern (verbinden Myosinfilamente mit Z-Scheibe), variablen Querbrückenkräften und Sarkomerlängeninhomogenitäten zur Muskelkraft ermittelt. In einem zweiten Schritt wird ein strukturell konsistentes Halbsarkomermodell zur Beschreibung des Kontraktionsverhaltens der Faser bei kurzen Sarkomerlängen weiterentwickelt und parametrisiert. Innovative Experimente wie die Entfernung von Tropomyosin in Verbindung mit direkter ATP Aktivierung (zur Aufklärung einer möglichen Titin-Aktin Bindung) oder fluoreszensmikroskopische Verfolgung der Myosinspitzen bei kurzen Sarkomerlängen ermöglichen eine Validierung der vorgeschlagenen Mechanismen. Die Zusammenführung der in den ersten beiden Schritten entwickelten Modelle in einem umfassenden Muskelfasermodell wird die konsistente Vorhersage der Muskelkräfte über den gesamten Arbeitsbereich der Muskelfaser ermöglichen. Dies wäre der entscheidende Schritt auf dem Weg zu zuverlässigen, realistischen Muskelmodellen und somit auch zur Erhöhung der Vorhersagequalität von muskelgetriebenen Mehrkörpermodellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen