Photoinduzierte Bildung von DNA-Liganden in situ: Neue Ansätze zu zytotoxischen DNA-bindenden und DNA-schädigenden Reagenzien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Projekts wurden Ansätze zur photochemischen Aktivierung von DNA-Liganden untersucht, um damit neue Erkenntnisse und Methoden zu erarbeiten, die langfristig zur Einschränkung von Nebenwirkungen von auf DNA zielenden zytotoxischen Wirkstoffen genutzt werden können. Zu diesem Zweck wurden verschiedene styrylsubstituierte aromatische Heterocyclen hergestellt, die nicht an DNA binden, die aber bei Bestrahlung in einer Photocyclisierung in DNA-bindende Liganden überführt werden können. So führten die Photoreaktionen ausgewählter (3,4-Dimethoxystyryl)pyridine mit unterschiedlichen Substituenten an der Pyridineinheit zu Chinoliziniumderivaten, die in DNA intercalieren. Diese Reaktionskaskade kann direkt in Gegenwart von DNA induziert werden. Darüber hinaus wurden diese Intercalatoren auch als Photosensibilisatoren eingesetzt, die unter anaeroben Bedingungen DNA-Strangbrüche über die Bildung von Hydroxylradikalen und reaktiven Sekundärintermediaten induzieren. In einer Variation dieses Ansatzes wurden erstmals photoaktivierbare DNA-Liganden zugänglich gemacht, die selektiv an DNA mit abasischen Positionen (AP-DNA) binden, d.h. einer nicht-regulären DNA, die ein wichtiges therapeutisches Ziel in der Wirkstoffforschung ist. Dazu wurde das Styrylpyridin mit stark raumbeanspruchenden Substituenten versehen, so dass die DNA-Intercalation sterisch gehindert ist, wohingegen diese Verbindung weiterhin in die Bindungsstelle von AP-DNA einlagern kann. Dieser AP-DNA/Ligand-Komplex wurde auch bei Bestrahlung des Styrylpyridins in Gegenwart der DNA gebildet. Das Konzept wurde erweitert auf Styryl Ih24/15- 1naphthyridine, die aufgrund spezifischer Wasserstoffbrückenbindungen in der Bindungsstelle bevorzugt an AP-DNA binden und deren DNA-bindende Eigenschaften bei Bestrahlung reversibel aktiviert und deaktiviert werden können. Durch Bestrahlung in Gegenwart von DNA wurden diese Verbindungen in einer [2+2]-Photocycloaddition deaktiviert, weil die dabei gebildeten Photodimere nicht mehr an die AP-DNA binden. Die Liganden wurden wiederum in situ durch Bestrahlung mit anderer Wellenlänge in einer Cycloreversion zurückgewonnen. Damit wurde erstmals eine effiziente, generell anwendbare Methode für die gezielte und kontrollierte Aktivierung und Deaktivierung eines selektiven AP- DNA-Liganden vorgestellt. Insgesamt stellen die Ergebnisse hilfreiche Ausgangspunkte für die weitere Entwicklung funktioneller, selektiver DNA-Liganden dar, deren Aktivität durch Lichteinstrahlung lokal und zeitlich kontrolliert moduliert werden kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Ligands for Abasic Site-containing DNA and their Use as Fluorescent Probes. Current Organic Synthesis, 20(1), 96–113.
Ihmels, Heiko & Schlosser, Julika
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Photoinduced Reactions of Styrylpyridine Derivatives for the In Situ Formation of Selective Ligands for Apyrimidinic DNA. ChemPhotoChem, 7(12).
Schlosser, Julika; Stötzel, Nils; Fedorov, Yuri & Ihmels, Heiko
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Selective Fluorimetric Detection of Pyrimidine Nucleotides in Neutral Aqueous Solution with a Styrylpyridine-Based Cyclophane. Chemistry, 5(2), 1220-1232.
Schlosser, Julika; Hebborn, Julian F. M.; Berdnikova, Daria V. & Ihmels, Heiko
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Photocontrolled Binding of Styrylnaphthyridine Ligands to Abasic Site‐Containing DNA by Reversible [2+2] Cycloaddition and Cycloreversion. Chemistry – A European Journal, 30(31).
Schlosser, Julika & Ihmels, Heiko
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Photoinduced in situ generation of DNA-targeting ligands: DNA-binding and DNA-photodamaging properties of benzo[c]quinolizinium ions. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 20, 101-117.
Schlosser, Julika; Fedorova, Olga; Fedorov, Yuri & Ihmels, Heiko
