Zelltypspezifische Veränderungen der perisomatischen Hemmung in einem Tiermodell für Temporallappenepilepsie

• Antragsteller: Professor Dr. Tengis Gloveli; Professor Dr. Imre Vida
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405864679

Bei einem epileptischen Anfall gerät in kortikalen Netzwerken das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung aus der Balance. Sowohl in Tiermodellen für als auch in Patienten mit Temporallappenepilepsie (TLE) ist die dendritische Hemmung vermindert, wohingegen die perisomatische Hemmung unverändert bleibt oder sogar verstärkt ist. Die perisomatische Hemmung wird über zwei GABAerge Korbzelltypen (sogennannte basket cells, BCs) vermittelt, welche entweder Parvalbumin (PV) oder Cholecystokinin (CCK) exprimieren. PV-BCs sind hoch-frequent feuernde Zellen, die eine schnelle phasische Hemmung auslösen und zur präzisen Koordinierung von Aktionspotentialen sowie der Synchronisation im Netzwerk beitragen. Im Gegensatz dazu zeigen CCK-BCs eine nur niederfrequente Aktivität, eine normale Feuerrate und induzieren eine langsame tonische verhaltensabhängige Hemmung.Nach unserer Hypothese spielen diese beiden Zelltypen in der Entstehung von epileptischen Anfällen eine wichtige Rolle. Die über CCK-BCs vermittelte Hemmung wird während eines Anfalls vermindert, wodurch die Schwelle für die Erzeugung eines Anfalls reduziert wird. Dagegen bleibt die Hemmung durch PV-BCs unverändert oder steigt sogar an. Eine erhöhte PV-BCs vermittelte Hemmung kann die erhöhte Erregbarkeit jedoch nicht ausgleichen. Vielmehr sind Synchronisation und hochfrequente Oszillationen die Folge, welche Veränderungen in der Rhythmogenese auslösen. Dieser Mechanismus kann zu einer erhöhten Krampfanfälligkeit führen, was erklärt, weshalb Medikamente, die die Hemmung verstärken, teilweise wirkungslos bleiben.Zur Hypothesenüberprüfung verwenden wir eine Kombination aus elektrophysiologischen, neuroanatomischen und computergestützten Analysen, basierend auf einem Maus-Modell für TLE. Veränderungen in der Anzahl, der zellulären Verteilung und in der synaptischen Verbindung von PV- und CCK-BCs in gesunden und epileptischen Hippocampi werden anhand stereologischer Methoden bestimmt und miteinander verglichen. Zudem wird die prä- und postsynaptische Regulation des GABAergen Systemes, vermittelt durch z.B. GABAB-Rezeptoren analysiert. Hierfür werden ultrastrukturelle und molekulare Veränderungen von Synapsen und die prae- und postsynaptische Verteilung von GABAB-Rezeptoren quantitativ-immunelektronenmikroskopisch untersucht. Mittels computergestützter Netzwerkmodelle werden wir schließlich klären, auf welche Weise die veränderten Eigenschaften der BCs Netzwerk-Interaktionen beeinflussen und zur Entstehung von Krampfanfällen führen können.Die Resultate werden zum Verständnis der unterschiedlichen zellulären und synaptischen Mechanismen der perisomatischen Hemmung beitragen. Sie geben zudem Aufschluss über die unterschiedlichen Rollen der beiden BCs-Typen bei TLE. Hierdurch können wir einen tieferen Einblick in die Mechanismen der veränderten Rhythmogenese und Krampfanfall-Entstehung gewinnen, was dabei hilft, Arzneimittelresistenzen besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen