Zelltypspezifische Veränderungen der perisomatischen Hemmung in einem Tiermodell für Temporallappenepilepsie

• Antragsteller: Professor Dr. Tengis Gloveli; Professor Dr. Imre Vida
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405864679

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Der Hippocampus besitzt eine zentrale Stellung im deklarativen Gedächtnissystem und ist bei Hirnstörungen einschließlich der Epilepsie oft mitbetroffen. Daher sind Lern- und Gedächtnisdefizite häufig sowohl bei Patienten mit als auch in Tiermodellen der mesialen Temporallappenepilepsie (mTLE) beschrieben. In diesem Antrag untersuchten wir die Möglichkeit, dass zwei Untergruppen perisomatisch inhibitorischer Interneurone (INs), die schnell-feuernden (FS) und die regulär-feuernden (RS) Korbzellen (BCs), veränderte Eigenschaften im epileptischen Hippocampus zeigen, was sich auf die Dynamik und Funktion des Netzwerks auswirken würde. Konkret haben wir zelltypspezifische Veränderungen der perisomatischen Hemmung in der CA3-Region des ventralen Hippocampus in einem Mausmodell von mTLE analysiert. Obwohl die perisomatischen INs bei epileptischen Tieren ebenso wie die Pyramidenzellen unveränderte intrinsische biophysikalische Membraneigenschaften besitzen, wurden Unterschiede in ihrer räumlichen Verteilung, ihren synaptischen Eigenschaften und ihrem Beitrag zur Netzwerkaktivität festgestellt. Auf der Ebene des Netzwerks gab es einen Wechsel in der durch transiente Gamma-Oszillationen ausgelösten Plastizität der Sharp-Wave-Ripples (SWRs): die langanhaltende Potenzierung (Netzwerk-LTP, nLTP) in Kontrollgewebe wurde zu einer Depression (nLTD) bei Epilepsie. Der metabotrope Glutamatrezeptor 5 (mGluR5) ist sowohl bei Kontrolltieren als auch bei epileptischen Tieren an der Netzwerkplastizität beteiligt, und zeigt eine veränderte Expression im epileptischen Hippocampus. Darüber hinaus konnten wir auch im Hippocampusgewebe von medikamentenresistenten Epilepsiepatienten nLTD finden. Auf der Ebene einzelner INs wurden zelltypspezifische Unterschiede in der synaptischen Plastizität zwischen den beiden BC-Typen festgestellt: FS BCs, die eine phasische Hemmung bewirken, zeigten bei Kontrollmäusen eine lang anhaltende synaptische Potenzierung (LTP), bei Epilepsie jedoch einen Verlust der LTP. Umgekehrt zeigten RS BCs, die eine tonische Hemmung vermitteln, bei Kontrolltieren eine synaptische Depression (LTD) und bei Epilepsie einen Verlust der LTD. Wir vermuten, dass spezifische Prozesse, die an der Regulierung der INs beteiligt sind, zu einer abweichenden Erregbarkeit des Netzwerks beitragen und eine langanhaltende Depression der Netzwerkaktivität im epileptischen Hippocampus fördern. Der Wechsel von LTP zu LTD In den Schaltkreisen des Hippocampus könnte die Übererregung bei Epilepsie ausgleichen. Obwohl die Zellmorphologie und -physiologie der FS- und RS-BCs nicht verändert sind, tragen sie zu der veränderten Netzwerkplastizität und -dynamik bei.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Parvalbumin Interneurons Are Differentially Connected to Principal Cells in Inhibitory Feedback Microcircuits along the Dorsoventral Axis of the Medial Entorhinal Cortex. eneuro, 8(1), ENEURO.0354-20.2020.
  Grosser, Sabine; Barreda, Federico J.; Beed, Prateep; Schmitz, Dietmar; Booker, Sam A. & Vida, Imre
  
• Spatially structured inhibition defined by polarized parvalbumin interneuron axons promotes head direction tuning. Science Advances, 7(25).
  Peng, Yangfan; Barreda Tomas, Federico J.; Pfeiffer, Paul; Drangmeister, Moritz; Schreiber, Susanne; Vida, Imre & Geiger, Jörg R.P.
  
• Cell-Type Specific Inhibition Controls the High-Frequency Oscillations in the Medial Entorhinal Cortex. International Journal of Molecular Sciences, 23(22), 14087.
  Gurgenidze, Shalva; Bäuerle, Peter; Schmitz, Dietmar; Vida, Imre; Gloveli, Tengis & Dugladze, Tamar
  
• Interneuron diversity in the rat dentate gyrus: An unbiased in vitro classification. Hippocampus, 32(4), 310-331.
  Degro, Claudius E.; Bolduan, Felix; Vida, Imre & Booker, Sam A.
  
• Outlines to Initiate Epilepsy Surgery in Low- and Middle-Income Countries. Journal of Integrative Neuroscience, 21(5).
  Bäuerle, Peter; Schneider, Ulf; Holtkamp, Martin; Gloveli, Tengis & Dugladze, Tamar
  
• Cell-type specific inhibitory plasticity in subicular pyramidal cells. Frontiers in Cellular Neuroscience, 18.
  Guinet, Alix; Grosser, Sabine; Özbay, Duru; Behr, Joachim & Vida, Imre
  
• Postsynaptic GABAB‐receptor mediated currents in diverse dentate gyrus interneuron types. Hippocampus, 34(10), 551-562.
  Degro, Claudius E.; Vida, Imre & Booker, Sam A.