Molekulare Mechanismen der membranösen Glomerulonephritis - Neue Wege zu einer individualisierten Therapie

• Antragsteller: Dr. Nicola Tomas
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405934253

Die membranöse Glomerulonephritis (MGN) ist eine autoimmune Nierenerkrankung, bei der Autoantikörper gegen podozytäre Proteine wie PLA2R1 und THSD7A nachgewiesen werden können. Die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch weitgehend unaufgeklärt und die Standardtherapie umfasst eine systemische, unspezifische Immunsuppression. In Vorarbeiten konnten wir ein Mausmodell der THSD7A-assoziierten MGN entwickeln, welches die Untersuchung der durch die Autoantikörper induzierten pathogenen Prozesse ermöglicht. Zunächst sollen in einem unvoreingenommenen Ansatz (unbiased approach) Veränderungen der Expressionsprofile von zytoskeletalen sowie Schlitzmembran- und fokalen Adhäsionsproteinen mittels Massenspektrometrie untersucht werden. Spezifische Targets können dann beispielsweise durch Immunoblot- und Konfokalmikroskopie-Techniken weiter untersucht werden. Weiterhin ist die Etablierung eines aktiven Autoimmunmodells ein Hauptziel des hier beantragten Programms. Zu diesem Zweck werden Mäuse mit dem THSD7A Antigen immunisiert und in der Folge hinsichtlich Entwicklung von Autoantikörpern und klinischen Zeichen einer MGN untersucht. Im Falle dass die Autotoleranz durch diesen Ansatz nicht gebrochen werden kann, kann als eine weitere Möglichkeit die Strategie eines Splenozyten-Transfers von einer immunisierten Thsd7a-/- knockout in eine immundefiziente Rag2-/- knockout Maus erfolgen. Basierend auf den gewonnen Erkenntnissen zur Pathogenese und auf den zu entwickelnden Autoimmunmodellen sollen dann innovative, Pathomechanismus-basierte Therapien entwickelt werden. Die erste Strategie zielt auf die Depletion der pathogenen Autoantikörper durch den Einsatz von genetisch veränderten therapeutischen Antikörpern ab. Bei diesen Antikörpern ist die variable Region durch eine Autoantikörper-bindende Domaine ersetzt. Zudem werden die schweren Ketten der Antikörper so mutiert, dass der entstehende Antikörper-Autoantikörper-Komplex gesteigert endosomal abgebaut wird. Zweitens soll der therapeutische Effekt einer B-Zell- und Plasmazell-Depletion mittels Proteasom-Hemmung evaluiert werden. Drittens werden wir T- oder NK-Zellen mit dem Ziel genetisch verändern, dass diese die Autoantikörper-produzierenden B-Zellen eliminieren (sogenannte CAAR cells). Ein letzter wichtiger Teil des vorliegenden Antrags ist der Translation der präklinisch gewonnen Erkenntnisse. Potentielle neue Biomarker werden mittels einer translationalen Plattform hinsichtlich ihrer Relevanz bei erkrankten Patienten validiert und zu klinischen Parametern und Erkrankungsverlauf korreliert. Zusammenfassend möchte das vorgestellte Projekt glomeruläre Schädigungsmechanismen bei MGN aufklären mit dem Ziel, neue Pathogenese-basierte, individualisierte Therapien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen