Die Rolle des Hippo Signalweges in der Aufrechterhaltung der Podozytenfunktion

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Beate Vollenbröker
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405968954

Die Regulierung des hoch konservierten Hippo-Signalwegs, der die Aktivität des Ko-Transkriptionsfaktors YAP kontrolliert, spielt eine entscheidende Rolle für den Funktionserhalt der Schlitzmembran (SM) von Podozyten, die zusammen mit der glomerulären Basalmembran und dem Endothel die Blut-Urin Filtrationsbarriere in der Niere bilden. Ein Podozyten-spezifischer Knockout von YAP führt in Mäusen zunächst zu Entwicklung einer Proteinurie durch Schädigung der SM, im weiteren Verlauf zu Vernarbung in den Glomeruli und komplettem Funktionsverlust der Niere. Warum genau es zu einer Schädigung der SM kommt, ist bisher nicht geklärt. Wir konnten allerdings zeigen, dass Hippo-Aktivierung, und damit Verlust der transkriptionellen Aktivität von YAP, zu verminderter Expression der Familie der Ajuba-Proteine (Ajuba, LIMD1 WTIP) führt und deren Lokalisation an Zell-Zell-Kontakten verhindert. Die Reduktion des Ajuba-Orthologs Djub in Nephrozyten aus Drosophila melanogaster (Modellsytem für die glomeruläre Filtrationsbarriere) zeigte direkte Konsequenzen für die SM, wie a) reduzierte Anzahl, b) vergrößerte Breite und c) erhöhte Permeabilität. Interessanterweise kontrollieren die Ajuba-Proteine selbst die Aktivität des Hippo-Signalweges durch Inaktivierung der Hippo-Kinasen LATS1/2. Diese gegenseitige Abhängigkeit führt bei Fehlregulation zu einem sich selbst verstärkenden Feedback-Mechanismus, der die Schädigung der SM immer weiter vorantreibt und damit fatale Konsequenzen für den Erhalt der Podozytenfunktion hat.Ziel unseres Antrages ist es, Möglichkeiten zu finden, durch die dieser Feedback-Mechanismus gestoppt werden kann. Dabei sind verschiedene Ansätze geplant. Wir konnten zum einen zeigen, dass LATS2, wahrscheinlich durch Interaktion mit einem weiteren Protein, die Ajuba-Proteine aus den Zell-Zell-Kontakten herauslösen kann. Wir möchten den für die Umlagerung wichtigen Bereich im LATS2-Molekül und den Interaktionspartner bestimmen, um hier intervenieren zu können. Unsere weitere Hypothese ist, dass eine erhöhte Hippo-Aktivität neben der SM auch die den Nephrozyten umgebende Basalmembran verändert, der ebenfalls ein entscheidender Ein¬fluss auf die Permeabilität der glomerulären Filtrations-barriere zugeschrieben wird. Daher möchten wir untersuchen, welche Schäden durch Hippo-Aktivierung an der Basalmembran entstehen, wie diese die Filtration beeinflussen und wie sie verbessert werden können. Desweitern konnten wir eine von der Aktivität des Hippo-Signalweges abhängige Akkumulation von Ajuba im Zellkern beobachten. Da Ajuba als Ko-Repressor für verschiedene Transkriptionsfaktoren fungieren kann, postulieren wir, dass es bei der Transkription in Podozyten eine wichtige Rolle spielt. Mit einem besseren Verständnis von Ajuba als Ko-Transkriptionsfaktor sollen Faktoren herausgearbeitet werden können, über die die Schädigung aufgehoben oder zumindest verbessert werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen