Entwicklung neuartiger Imidazol und Indan-Indol basierter PET Radioliganden für die Bildgebung von Cannabinoid CB2 Rezeptoren

• Antragsteller: Dr. Rares-Petru Moldovan
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405969525

Cannabinoid Rezeptoren des Typs 2 (CB2) sind auf Grund ihrer erhöhten Expression unter neuropathophysiologischen Bedingungen ein wichtiges Target für die molekulare Bildgebung. Trotz der großen Bedeutung des Targetings von CB2-Rezeptoren und den erheblichen Bemühungen von verschiedenen Forschungsgruppen wurde bis zum heutigen Zeitpunkt kein geeigneter Radiotracer entwickelt. Ziel dieses Forschungsprojektes ist die Entwicklung 18F-markierter Radioliganden mit sowohl einer sub-nanomolaren Affinität als auch einer hohen Selektivität. Diese Merkmale sind aufgrund der niedrigen Expressionsmenge der CB2-Rezeptoren im gesunden Gehirn zwingend notwendig. Kürzlich entwickelte der Antragssteller das sub-nanomolare affine und hoch selektive fluorierte Derivat 14a (CB2Ki = 0,3 nM), welches sich für einen späte 18F-Markierung eignet. Die Hauptziele dieses Projektes basieren auf Radiofluorierung und in vivo/vitro Untersuchungen. Parallel zu diesen Arbeiten werden ebenfalls weitere strukturelle Modifizierungen des Moleküls vorgenommen, um die Eigenschaften des Arzneimittels für die Anwendung im Gehirn zu optimieren. Am Ende dieser SAR-Studie werden die geeignetsten Änderungen zu einem neuen fluorierten Derivat mit optimierten Eigenschaften für die Ausrichtung auf CB2-Rezeptoren im Gehirn unter Verwendung kombinatorischer Chemie zusammengeführt. Weiterhin wird die Literaturverbindung (R)-N-(6-cyano-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-5-fluoro-1H-indol-2-carboxamid (R)-(-)-15 als potentielle Leitstruktur ausgewählt, da sie eine hohe Affinität zu CB2 Rezeptoren aufweist. Die Verbindung enthält ein Fluoratom an der Indol-5-Position, welches für die nukleophile SN2-Einführung des 18F-Markers deaktiviert ist. Für die 18F-Markierungen an dieser Position werden die neusten Methoden der Literatur in Betracht gezogen, wie beispielsweise die Verwendung von hypervalenten Iodonium-Illiden als Abgangsgruppe. Abzielend auf höhere Radiofluorierungsausbeuten unter milden Bedingungen werden ebenfalls weitere aktivere Positionen untersucht. Für die Entwicklung eines Derivates mit optimieren pharmakologischen Eigenschaften werden darüber hinaus weitere SAR-Studien durchgeführt, indem systematisch verschiedene Strukturelemente des Moleküls modifiziert werden.Die geeignetsten Verbindungen dieses Forschungsprojektes werden radiofluoriert und biologisch untersucht. Die Targetspezifität und Pharmakokinetik der neuen CB2-Radioliganden werden in vitro und in vivo in Wildtyp Tieren bewertet. Der vielversprechendste Radioligand wird weitergehend in einem Neuroinflammationsmodell in Mäusen durch dynamische PET-Messungen auf seine Eignung zur Bildgebung des CB2 unter neuroinflamatorischen Bedingungen untersucht.Die in diesem Forschungsantrag geplante Strategie verspicht die Entwicklung des ersten Radiotracers, der sich für die In-vivo-Bildgebung von CB2-Rezeptoren mit PET eignet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen