Entschlüsselung der Verbindung zwischen Stress und Regeneration in pankreatischen Betazellen

• Antragsteller: Professor Michele Solimena
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406423201

Das Überleben und die normale Funktion von Zellen hängen von ubiquitär exprimierten Signalwegen ab, die vor proteotoxischem und genotoxischem Stress sowie vor Stress aufgrund von Infektionen oder Entzündungen schützen. Einer dieser Signalwege, bekannt als die unfolded protein response (UPR – Antwort auf entfaltete Proteine), der vor einer gefährlichen Proteinüberladung im endoplasmatischen Retikulum schützt, ist besonders für hochaktive sekretorische Zellen wichtig. Pankreatische Betazellen passen sich an den variablen metabolischen Insulinbedarf durch konstitutives und induzierbares Eingreifen der UPR an. Jüngste Ergebnisse weisen darauf hin, dass die UPR nicht nur die Fähigkeit zur Faltung und Sekretion von Insulin erhöht, sondern auch die Proliferation von Betazellen durch einen unbekannten Mechanismus induzieren kann.Wir haben herausgefunden, dass die Ausschaltung einer Protease der Betazellen die UPR hochreguliert und eine starke proliferative Antwort in Mausbetazellen induziert. Gleichzeitig sind nicht-fettleibige diabetische Mäuse, denen diese Protease fehlt, vor spontanem autoimmunem Diabetes und ihre Betazellen vor der Zerstörung durch T-Zellen geschützt. Das Ziel dieser Studie wird es sein, den zugrundeliegenden Mechanismus und die Signalwege zu bestimmen und potentielle Ziele für die pharmakologische Modulation von Stressantworten zu identifizieren. Dabei bringt das Projekt hochgradig komplementäre Teams zusammen die i) umfangreiche vorläufige Daten zu Mäusen und Betazellen, denen diese Protease fehlt; ii) starke Expertise auf dem Gebiet der Betazellphysiologie und Insulinverarbeitung und iii) Expertise in automatisierten Screeningverfahren für kleine Moleküle beisteuern. Innerhalb des Projektes werden wir den Effekt der Abwesenheit einer solchen Protease auf die Betazellphysiologie untersuchen und dabei insbesondere die Insulinsynthese, -verarbeitung und -umsetzung mithilfe zellbiologischer Ansätze beobachten. Das Ziel eines zweiten Arbeitspakets wird es sein zu analysieren, wie der Mangel dieser Protease die angeborene und adaptive Immunantwort gegen Betazellen beeinflusst und sie spezifisch vor der Apoptose schützt. Darüber hinaus werden wir analysieren, wie das Fehlen dieser Protease die UPR auslöst und wie dies mit der Betazellregeneration verbunden ist. Dafür werden zellbiologische, genomische und proteomische Ansätze verwendet, sowohl in murinen als auch in humanen Betazellen. Zum Schluss werden wir ein automatisiertes Screening durchführen, um den Signalweg zu identifizieren, der den Schutz der Zellen, denen die ausgewählte Protease fehlt, vor proteotoxischem Stress sicherstellt. Wir gehen davon aus, dass unser Projekt dazu beitragen kann aufzuzeigen, wie Stress nicht nur Zellen vor Schäden schützen kann, sondern auch nützliche funktionelle Vorteile bringt. Darüber hinaus hoffen wir, pharmakologische Ziele zu identifizieren, die geeignet sind, das schützende Potential der UPR in Betazellen und in anderen Zellen zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Benoit Deprez; Professor Dr. Peter van Endert