MicroRNAs und epitheliale-mesenchymale Interaktion im Kontext einer Lungenfibrose

• Antragsteller: Professor Dr. Saverio Bellusci
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406538808

Die Idiopathisch Pulmonale Fibrose (IPF), die am weitesten verbreitete und letale interstitielle Lungenkrankheit mit unbekannter Ätiologie, ist durch einen progressiven morbiden Charakter gekennzeichnet. Die Pathogenese einer IPF ist komplex und nahezu unbekannt. Neueste Annahmen gehen davon aus, dass eine mikrorepetitive Schädigung des Epithels unbekannten Ursprungs in alternden Lungen zu ineffektiver Gewebereparatur mit darauffolgender Generierung einer Fibrose stattfindet. Als die wesentlichen pathologischen Akteure werden Myofibroblasten angesehen, die durch die massive Sekretion extrazellulärer Matrix das Versteifen des Lungengewebes fördern. Der zelluläre Ursprung dieser mesenchymalen Zellen ist umstritten; in der letzten Dekade wurden Studien durchgeführt, die bestimmte zelluläre Quellen vermuten lassen, einschließlich lokaler interstitieller Fibroblasten-Pools, Perizyten, zirkulierender Fibrozyten oder epithelialer Zellen. Erst kürzlich berichtete Partner 2, dass Myofibroblasten aus residenten Lipofibroblasten (LIF) hervorgehen und somit zur Pathogenese einer IPF beitragen könnten. Während bei der Generierung einer Fibrose ein lipogener zu myogener Umschaltprozess stattfindet (LIF-to-MYF switch), konnte bei der Regenerierung nach einer Fibrose ein Umkehren dieses Prozesses (MYF-to-LIF switch) beobachtet werden. Diese Beobachtung unterstützt das Modell der MYF-Dedifferation, woraus sich ableiten liesse, dass eine Manipulation des Umschaltvorgangs einen neuen Therapieansatz für IPF-Patienten darstellen könnte. Es sind multiple biologische Signalwege nachgewiesen worden, die auch bei der Lungenentwicklung eine Rolle spielen – dies spricht dafür, dass die embryonalen Signalketten, die in der epithelialen/mesenchymalen Kommunikation und der epithelialen Zellplastizität eine Rolle spielen, in einer IPF aberrant reaktiviert sind.Neueste Ergebnisse unserer Teams bestätigen die Rolle, die von microRNA (miRNAs) bei der Regulierung dieser Signalwege im Lungenmesenchym während der Lungenentwicklung oder der fibrogenen Antwort auf eine Gewebeverletzung spielen. Unpublizierte Daten der Teams 1 und 3 bestärken das anti-fibrotische Potential von Ansätzen, die mit diesen so genannten «FibromiRs» experimentieren.Mit dem vorliegenden Projekt wollen die drei Partner ihre Expertise bündeln, um die Rolle der miR- (3p vs. 5p) und der miR-199/214 Cluster im Kontext der Interaktion von Epithelium und Mesenchym und der Regulierung der Plastizität von Fibroblasten-Pools während Bildung und Regeneration einer Fibrose zu untersuchen. Die Stärke dieses Projekts besteht dabei in der aktuellen Untersuchung von Lungenphänotypen in konditionellen miRNA KO-Mäusen, Lineage Tracing Methoden, miRNA Target Identifizierung mittels einer Kombination experimenteller und in silico Methoden, dem Zugang zu Proben von Patienten und validierten präklinischen Maus-/Zellmodellen sowie genomischer Methoden einschließlich Single Cell Transkriptomie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Bernard Mari, Ph.D.; Dr. Nicolas Pottier