Monogenetische Formen des juvenil sich manifestierenden Diabetes: neue Schritte in Richtung β-Zellentwicklung, -funktion und -überleben.

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Kleger
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406674944

Ein geringer Anteil des juvenilen, Insulin-abhängigen Diabetes (Juvenile Onset Diabetes, JOD) wird durch monogenetische Veränderungen ausgelöst und steht damit im Gegensatz zum multifaktoriell, polygenetisch ausgelösten Typ 2 Diabetes. Bisher konnten einige Mutationen solcher Diabetesgene identifiziert werden, die vor allem mit der Entwicklung, Funktionalität und dem Überleben von Betazellen assoziiert sind. Das übergeordnete Ziel des vorliegenden Kollaborationsantrages ist daher die Identifizierung neuer monogenetischer Varianten, die JOD auslösen können und deren funktionelle Charakterisierung in einem state-of-the-art humanen pluripotenten Stammzellmodell. Außergewöhnlich ist der komplementäre Ansatz unseres Antrags mit einem (i) genetisch, identifizierenden und (ii) funktionell, charakterisierenden Schwerpunkt zweier Arbeitsgruppen, die aber beide eng miteinander verwoben, die Arbeitsprogramme bearbeiten.Im ersten Teil des Arbeitsprogramms werden wir unsere genetischen Analysen von hochselektiven Patientenkollektiven mit monogenetischen Varianten durch gezielte Resequenzierung von ausgewählten Genen ausweiten. Dies dient der Validierung und Prävalenzabschätzung der Exomsequenzierungsdaten. Die Prävalenzabschätzung wird zusätzlich durch Populations-, und Familienstrukturen sowie Zugehörigkeit in eine klinische Subgruppe beeinflusst. Dadurch können wir erstmals verlässliche Angaben des monogenetischen Beitrags zum JOD in unterschiedlichem Kontext machen. In unseren Vordaten konnten wir bereits zwei neue JOD Gene identifizieren, teilweise funktionell charakterisieren sowie neue Varianten identifizieren. Im zweiten Teil des Arbeitsprogramms werden wir detaillierte, funktionelle Untersuchungen unter Verwendung von genetisch modifizierten humanen pluripotenten Stammzellen durchführen, die pankreatisch differenziert werden. Dadurch werden wir unsere bisherigen Daten erweitern und basierend auf unseren genetischen Vordaten, 2 Gene und verschiedene Mutationen funktionell in Betazellen und differenzierenden pluripotenten Stammzellen charakterisieren. Final werden wir unter Verwendung eines innovativen iCRISPR/CAS9 Systems die im ersten Arbeitsprogramm identifizierten Mutationen generieren und in einer Diabetesgenbiobank abbilden. Das vorliegende, integrative Kollaborationsprojekt hat dadurch das Potential neue Diabetesmodelle zu entwickeln, innovative Screeningmöglichkeiten zu erlauben, und neue molekulare Netzwerke für die Krankheitsentstehung, Pankreasentwicklung, Betazell-Funktion und -Erhaltung zu entwickeln. Damit soll die Grundlage für echte, personalisierte, genetisch-determinierte Diabetes Therapie gelegt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerin: Professorin Cécile Julier, Ph.D.