Systematische Identifikation von klinisch relevanten genetischen Risikofaktoren für chronische Venenkrankheiten

• Antragstellerin: Dr. Eva Ellinghaus, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406697368

Chronische Venenkrankheiten wie Varikosis und chronische Veneninsuffizienz haben eine multifaktorielle Genese mit einer Prävalenz von ca. 31% in Deutschland. Zusätzlich zu Faktoren wie Alter, Geschlecht, Übergewicht und überwiegend stehender Tätigkeit zeigen Zwillingsstudien und eine familiäre Häufung das Vorhandensein einer genetischen Komponente mit einer geschätzten Erblichkeit von 17.3% auf. Dessen ungeachtet und trotz des großen sozioökonomischen Einflusses der Erkrankung wurde bisher nur eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) für chronische Venenerkrankungen publiziert, weshalb der genetische Hintergrund immer noch kaum verstanden ist. Daher besteht ein beträchtliches Interesse an einem hypothesenfreien genomweiten Ansatz für eine große Stichprobe zur Identifikation genetischer Risikofaktoren um kritische biologische Signalwege aufzudecken und die Ergebnisse genetischer Studien in eine bessere Krankenversorgung und Prävention umzusetzen. Um einen grundlegenden, klinisch-relevanten Fortschritt im Verständnis des chronischen Venenleidens zu ermöglichen, der auf der Identifikation und Charakterisierung von krankheitsassoziierten genetischen Risikovarianten basiert, plant die Antragstellerin eine GWAS mit 3.228 Patienten und 5.232 Kontrollpersonen mit Hilfe des Global screening arrays (GSA) von Illumina durchzuführen. Der GSA Chip untersucht 700.000 SNPs, die so ausgewählt wurden, dass sie eine maximale genomweite Abdeckung sowie Imputations-Genauigkeit gewährleisten sowie klinische Relevanz haben. Mit den generierten Daten sollen Assoziationsanalysen vom neuesten Stand für nahezu alle bekannten genetischen Varianten aus der Europäischen Population mit einer Frequenz von >0,1% durchgeführt werden, um kausale Varianten zu identifizieren und somit eine Grundlage für die experimentelle Aufklärung von Krankheitsmechanismen zu liefern. Außerdem wird für die identifizierten Risikoloci eine hochauflösende Feinkartierung durchgeführt, die die funktionelle in silico Annotation assoziierter Varianten, die Analyse angereicherter Signalwege und genomischer Annotationen, die Signalweg-Netzwerk Analyse und die Analyse der genetisch-regulierten Expression beinhaltet. Zusätzlich wird beabsichtigt, abhängig von der Beschaffenheit der assoziierten Risikoloci, elementare funktionelle Folgestudien, wie z.B. das Screening nach weiteren Mutationen innerhalb eines assoziierten Locus oder die Messung der Transkript-Expression in unterschiedlichen Geweben durchzuführen. Während der gesamten Laufzeit des beantragten Projektes wird die Rekrutierung von Patienten fortgesetzt werden um eine unabhängige Replikation zu ermöglichen. Desweiteren wurde ein Antrag bei der UK Biobank auf GWAS-Datennutzung (inkl. Phänotyp-Angaben zum Vorhandensein von Varikosis) von max. 500.000 Studienteilnehmern gestellt um eine Meta-Analyse durchzuführen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen