Untersuchung epigenetischer Faktoren bei der Regulation der Vasopressin- und ANP-Sekretion bei Patienten während des Alkoholentzuges
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Verschiedene Untersuchungen zeigen eine Dysregulation volumenregulierender Mechanismen während des Alkoholentzuges. Dies konnte insbesondere für die neuroendokrine Steuerung durch Vasopressin (ADH) und dem atrialen natriuretischen Peptid (ANP) gezeigt werden. In eigenen Studien konnten wir zeigen, dass die Volumenaufnahme (unabhängig vom Alkoholgehalt) mit "Alkohol-Craving" in Verbindung steht. Ein Einfluss der volumenregulierenden Hormone und Peptide auf die Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrinden (HPA) Achse, welcher nach neueren Studien ein wesentlicher neurobiologischer Mechanismus in der Entstehung des "Craving" zukommt, kann als gesichert gelten. Ziel der geplanten Untersuchung war es, an bereits vorhandenen Proben (Franconian Alcoholism Research Studies, PARS) von Patienten mit Alkoholabhängigkeit während des Entzuges zu untersuchen, ob Gene volumenregulierender Hormone und Peptide (Vasopressin und ANP) vermehrt oder vermindert exprimiert werden, ob mögiiche Veränderungen der Expression durch veränderte Promotermethylierung erklärbar sind und ob diese Veränderungen in Zusammenhang mit "Craving" stehen. Bei 111 Patienten mit Alkoholabhängigkeit und 57 gesunden Kontrollen konnten zuverlässige Messungen der mRNA-Expression und der Promoter-Methylierung von Vasopressin und ANP durchgeführt werden. Die Ergebnisse zeigen, dass bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit im Entzug die mRNA-Expression von ANP signifikant erhöht ist und mit einer ebenfalls signifikanten Hypomethylierung der ANP-Prornoterbereichs im Vergleich zu den gesunden Kontrollen einhergeht. Bei Vasopressin fand sich eine erhöhte Promoter- Methylierung (signifikant im Vergleich zu den gesunden Kontrollen) und eine leichte, allerdings nicht signifikante Erhöhung der mRNA-Expression. Ein Zusammenhang mit Craving (gemessen durch die Obsessive Compulsive Drinking Scale) zeigte sich für die ANP-Promoter-Methylierung, nicht jedoch für die mRNA-Expression von ANP. Unsere Studie unterstreicht die Hypothese einer gestörten Expression von Genen der Volumenregulation (ANP und Vasopressin), die von einer Dysregulation der epigenetischen DNA-Methylierung begleitet wird. Da es sich um eine Querschnittsstudie handelt, ist es nicht möglich festzustellen, ob diese Veränderungen eine pathophysiologische Bedeutung in der Krankheitsgenese der Alkoholabhängigkeit zukommen oder aber eine Folge der lang dauernden Störung der Volumenregulation sind. Vor allem Längsschnittuntersuchungen sind notwendig, um die genaue Rolle der epigenetischen Dysregulation bei endokrinologischen Veränderungen im Rahmen der Alkoholabhängigkeit aufzuklären.
