Topographie der vaskulären Nische bei Ischämie: Molekulare Steuerung der ischämischen Makrophagendifferenzierung durch die Notch Signaltransduktion

• Antragsteller: Professor Dr. Florian P. Limbourg
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406714676

Ischämie verursacht eine Entzündungsreaktion, welche heilende oder zerstörende Wirkung entfalten kann. Makrophagen sind essentiell für das Wachstum von Kollateralgefäßen nach Ischämie, können sich jedoch sowohl in anti-inflammatorische, als auch pro-inflammatorische Subtypen entwickeln. Die Regulation von Makrophagenentwicklung und -funktion während der Ischämie ist weitestgehend unerforscht. In Experimenten mit transgenen Mauslinien im Modell der Hinterlaufischämie haben wir gefunden, daß Blutgefäße Makrophagendifferenzierung aus rekrutierten Monozyten - und die Funktion der entstehenden Makrophagen - durch den Notch Liganden Dll1 beeinflussen. Dll1 führt durch Aktivierung des Notch-Mediators Rbpj zu Makrophagenreifung und unterdrückt gleichzeitig einen inflammatorischen Phänotyp. Durch Modulation von Notch ist es darüber hinaus möglich, Makrophagen in vitro zu generieren, die stabile anti-inflammatorische Eigenschaften aufweisen. Wir wollen jetzt die Topographie und Zusammensetzung der ischämischen Gefäßnische aufklären und die molekulare Steuerung von Makrophagenschicksalen durch Notch untersuchen. Wir werden spezifisch die Notch Rezeptoren identifizieren, die die Effekte in Makrophagen vermitteln und die vaskuläre Domäne identifizieren, die die Steuerung der Makrophagenreifung kontrolliert. Wir werden außerdem das Wachstumsfaktormilieu characterisieren, in welchem diese Prozesse stattfinden. Diese Studien sollen translational zur ex vivo Generierung humaner Makrophagen mit Heilungspotential führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen