Identifizierung von extrazellulären Matrix-abgeleiteten Biomarkern und Zielen in dystrophischen Epidermolysis bullosa

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Dimitra Kiritsi; Dr. Alexander Nyström
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406802632

Dystrophe Epidermolysis bullosa (DEB) ist eine genetisch bedingte blasenbildende Hauterkrankung, die durch Störungen des Kollagen VII verursacht wird. Die schwersten Krankheitsverläufe sind durch die Bildung schwer heilender Wunden und fortschreitender Fibrose gekennzeichnet. Das chronisch entzündete und fibrotische Gewebe begünstigt zudem die Entstehung und Entwicklung von aggressiven Plattenepithelkarzinomen. Eine optimierte Behandlungsstrategie ist daher dringend erforderlich, allerdings scheitert die Umsetzung kausaler Therapien derzeit noch an Fragen der Verteilung, Wirksamkeit und Sicherheit. Eine Alternative stellt die Behandlung der klinischen Manifestationen dar, die im Zuge der reduzierten Hautstabilität auftreten. Unsere bisherigen Studien haben gezeigt, dass eine Modulation der Entzündungsprozesse und der Fibrose mit Hilfe von Wirkstoffen, die mit dem TGF beta Signalweg interagieren, die Ausprägung von DEB abmildern können. Nichtsdestotrotz war auch hier ein Fortschreiten der Krankheit zu beobachten und angesichts des pleiotropen Effekts von TGF beta und seiner Bedeutung für andere physiologische Prozesse ist es nötig, andere mögliche Mechanismen zur Verbesserung der Konsequenzen von DEB zu evaluieren.Unser Ansatz ist es mit Hilfe einer detaillierten retrospektiven Analyse der fibrotischen dermalen extrazellulären Matrix (ECM) die Prozesse zu entschlüsseln, die zu deren Aufbau beitragen. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf den fibrilären Kollagenen, die ein Hauptbestandteil dieser Matrix sind. Die dermale ECM entsteht durch konzertierte Aktivitäten der Epidermis und Dermis, die in ihrer Summe eine ECM bilden, die durch ihre biochmechanischen Eigenschaften optimal auf die Vermittlung von Stabilität und der Unterstützung der physiologischen Hautfunktion zugeschnitten ist. In diesem Antrag planen wir eine umfassende Analyse der fibrotischen ECM um die Prozesse zu charakterisieren, die die stärkste Dysregulation in DEB aufweisen, um potentiell neue Biomarker für den Fortschritt der Krankheit und therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren.Unsere Methoden umfassen 1) die Charakterisierung der dermalen Kollagenmatrix in DEB Haut, 2) die Analyse des Einflusses einer veränderten dermalen-epidermalen Kommunikation in DEB, 3) die Beurteilung der Rolle von ECM-modellierenden Proteinasen in Fibrose in DEB und 4) die Validierung neuer Biomarkern in DEB-Patienten Haut. Um diese ambitionierten und multidisziplinären Ziele zu erreichen bringt unser Konsortium einen Partner aus Frankreich mit einem deutschen Partner zusammen um die international anerkannte Expertise auf den Feldern von DEB und ECM Biologie zu kombinieren. Zusammenfassend wird diese Studie neue Informationen liefern über den fibrotischen Krankheitsverlauf in DEB, die es uns ermöglichen werden neue Biomarker zu identifizieren und in der Zukunft neue evidenzbasierte therapeutische Ansätze zur Behandlung von DEB zu designen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerinnen: Professorin Dr. Catherine Moali, Ph.D.; Dr. Patricia Rousselle, Ph.D.