Regulierung des Wechsels von zielgerichteten zu habituellem Lernen durch die Manipulation dopaminerger striatonigraler Schaltkreise

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Enard
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406901759

Basalganglien sind essentiell für das Erlernen und Automatisieren von Verhalten. Sie sind topographisch organisiert, interagieren dynamisch während dem Lernen und teilen Dopamin als zentralen Neurotransmitter. Eine gängige Hypothese ist, dass Belohnung und Verhalten über dopaminerge Neurone verbunden wird, welche Signale des belohnungvermittelnden ventralen Striatums erhalten und zum verhaltensteuernden dorsalem Striatum projezieren. Diese zentrale Hypothese der spiralförmigen striatalen- nigralen-striatalen Schaltkreise ist plausibel und wird von neuroanatomischen Daten und Verhaltensbeobachtungen unterstützt. Allerdings ist sie bis jetzt weder funktional noch molekular untersucht worden. Daher schlagen wir vor automatisierte operante Konditionierung, optogenetische Ansätze und Einzelzell-Transkriptom-Analysen zu kombinieren, um diese These funktional und molekular zu untersuchen. Wir werden zunächst mit Hilfe von automatisierter operanter Konditionierung die Dynamik vom zielgerichteten zum habituellem Lernen in Wildtyp Mäusen messen. Daraufhin werden wir zielgerichtete Virus-basierte Vektoren verwenden um die dopaminergen Neurone, die vom ventralen tegmentalen Areal (VTA) zum dorsalen Striatum projezieren, optogenetisch zu manipulieren. Die im Verhalten getesteten Mäuse werden anschließend verwendet um die assoziierten molekularen Veränderungen und involvierten Zellen zu identifizieren. Durch unsere Etablierung von kostengünstigen RNA-seq Methoden können wir so hunderte von Proben aus den relevanten Gehirnregionen untersuchen. Weitere Charakterisierungen werden wir mittels Einzelzell-Expressionprofilen und ATAC-seq Profilen aus den relevanten Gehirnregionen vornehmen.In einem zweiten Schritt werden wir diese experimentellen Ansätze auf genetisch modifizierte Mäuse ausweiten, die humanisierte oder funktionslose Allele von Foxp2 tragen, einem mit der Entwicklung und der Evolution von Sprechem assoziierter Transkriptionsfakor. Da gezeigt wurde, dass Mäuse mit humanisiertem Foxp2 in Basalganglien-abhängigem Lernen und Automatisieren betroffen sind, wird unsere Studie die Funktion dopaminerger Schaltkreise und deren potentielle Rolle während der Evolution und Entwicklung des Sprechens beleuchten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Mitverantwortlich: Eric Burguière, Ph.D.