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Regulierung des Wechsels von zielgerichteten zu habituellem Lernen durch die Manipulation dopaminerger striatonigraler Schaltkreise

Fachliche Zuordnung Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406901759
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Verhalten wie das Binden von Schnürsenkeln oder das Sprechen erfordern mehrere Lernschritte, bis sie effizient sind. Dazu gehören eine Motivationsphase, eine zielgerichtete Phase und eine habituierte Phase, in der das Verhalten automatisiert wird. Diese Art des Lernens wird seit Jahrzehnten intensiv erforscht und Schaltkreise der Kortikal-Basalganglien (CBGs) als neuronales Substrat und Dopamin als zentraler Neurotransmitter identifiziert wurden. Dabei werden Informationen über Motivation, Umgebung und Handlungen aus dem Kortex mit einem Belohnungssignal der dopaminergen Neuronen durch Neuronen (MSNs) des Striatums integriert und über weitere Kerne der Basalganglien und des Thalamus an den Kortex zurückgeleitet. CBGs sind topografisch organisiert, so dass limbische, assoziative und sensomotorische Bereiche des Kortex auf das ventromediale (VMS), dorsomediale (DMS) bzw. dorsolaterale Striatum (DLS) projizieren, die während der Motivations-, zielgerichteten bzw. habituierten Lernphase benötigt werden. Eine Hypothese, wie diese Schaltkreise und Lernphasen miteinander verbunden sind, ist dass dopaminerge Neuronen, die Belohnungsinformationen in die nächsten Schleife projizieren, was bisher aber nicht auf funktioneller oder molekularer Ebene untersucht wurde. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das CBG-abhängiges Lernen durch den Transkriptionsfaktor Foxp2 beeinflusst wird, der in MSNs exprimiert wird und mit der Entwicklung und Evolution des Sprechens assoziiert ist. So zeigen z.B. Mäuse, die durch zwei Aminosäureveränderungen in Foxp2 "humanisiert" wurden, einen beschleunigten Übergang von zielgerichtetem zu habituiertem Lernen. Es ist jedoch nicht bekannt, wie dies die CBGs auf funktioneller oder molekularer Ebene beeinflusst. Um diese Fragen zu klären, haben wir unsere Expertise in Verhaltenstests (AG Burguière) und genomweiter Genexpression (AG Enard) kombiniert. Wir konnten diese Methoden entscheidend verbessern, validieren und anwenden, was zu zwölf Publikationen während des Projekts führte. Außerdem konnten wir Genexpression von insgesamt 870 striatale Biospien (VMS, DMS und DLS) messen, die von Mäusen in einem zielgerichteten, intermediären und habituierten Lernstadium und deren gepaarten, nicht-lernenden Kontrollmäusen stammten, die humanisierte, nicht-funktionelle oder Wildtyp-Foxp2-Allele trugen. Dies ist bisher das umfassendste Expressionsprofil des lernenden Striatums. Wir finden über tausend Expressionsänderungen, vor allem während der zielgerichteten Phase, aber diese sind nicht regionsspezifisch. Eine sequenzielle Rekrutierung und spiralförmige CBG-Schleifen spiegeln sich also nicht auf der Ebene der Genexpression wider. Wir haben außerdem über hundert Expressionänderungen des humanisierten Foxp2 Allels identifiziert. Zusammenfassend wurden im Projekt Methoden und Daten entwickelt, die zu grundlegenden Erkenntnissen über die Funktion und Evolution des CBG-abhängigen Lernens geführt haben.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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