TMBIM5 ist ein Kalziumkanal der inneren Mitochondrienmembran

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Methner
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Anatomie und Physiologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406941494

Mitochondrien sind nicht nur die Kraftwerke der Zelle sondern haben auch die Fähigkeit den wichtigsten intrazellulären Botenstoff, Kalzium (Ca2+), aufzunehmen was eine wichtige Rolle in der zellulären Kalziumhomöostase spielt. Das negative Membranpotenzial über der inneren Mitochondrienmembran stellt dabei die wichtigste Triebfeder für die Aufnahme von Ca2+ dar und der Mitochondrial Ca2+ Uniporter (MCU) ist der wichtigste bekannte einwärts gerichtete Kalziumkanal. Dennoch führt sein Fehlen in der Maus zu eher geringen physiologischen Ausfällen, was die Vermutung der Existenz noch unklarer anderer Ca2+ Aufnahmemechanismen nahelegt. Aufgrund publizierter und eigener vorläufiger Daten vermuten wir, dass das Protein Transmembrane Bax Inhibitor Motif containing protein 5 (TMBIM5) einen solchen Kanal darstellt. TMBIM5 besitzt mehrere Transmembrandomänen und sitzt in der inneren Mitochondrienmembran, es gehört zu einer Familie evolutionär konservierter pH-abhängiger Kalziumkanäle in intrazellulären Membranen, es besitzt den ebenfalls bei TMBIM6 und seinem bakteriellen Homolog BsYetJ nachgewiesenen Di-Aspartyl-pH-Sensor in der semihydrophoben Pordomäne und sein Knockout in Zellen verursacht dramatische Veränderungen der mitochondrialen Struktur, Atmung und der Fähigkeit Ca2+ zu regulieren, was nur durch Wildtyp-TMBIM5 aber nicht durch TMBIM5 mit einer D326R Mutation in der Pordomäne gerettet werden kann. Wir haben Mäuse mit Mutationen in dieser Domäne generiert und werden diese verwenden um die Rolle von TMBIM5 1) in der mitochondrialen Kalziumhomöostase, 2) in der mitochondrialen Physiologie und 3) ihren in vivo Phänotyp zu klären. Unsere Studien umfassen biophysikalische, zellbiologische und physiologische Ansätze und werden die Funktion von TMBIM5 in der mitochondrialen Physiologie aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen