Initiale Schritte der Phlebovirus-Infektion

• Antragsteller: Dr. Pierre-Yves Lozach, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407056042

Die Gattung Phlebovirus der Familie Phenuiviridae umfasst eine Gruppe von Viren, die überwiegend von Zecken und Sandmücken übertragen werden. Auf verschiedenen Kontinenten, darunter Westeuropa, verursachen Phleboviren schwere Erkrankungen mit häufig tödlichem Ausgang. Die steigende Zahl an Ausbrüchen sowie die wahrnehmbare Ausbreitung von Sandmücken und Zecken verdeutlichen die Bedeutung von Phleboviren als neu auftretende Erreger von Krankheiten. Die Phlebovirus-Prototypen Toskana (TOSV) und Uukuniemi (UUKV), welche von Sandmücken bzw. Zecken übertragen werden, eignen sich hervorragend zur Untersuchung der Biologie dieser neu auftretenden Pathogene.Die AG Lozach (Heidelberg) konnte bereits zeigen, dass der Eintritt von UUKV in Zellen über die säureaktivierte Membranfusion später Endosomen geschieht; allerdings werden Proteine, die für die klassische endosomale Reifung unerlässlich sind, nicht benötigt. Die AG Rey (Paris) identifizierte eine noch nicht beschriebene intermediäre Struktur des Fusionsglykoproteins von UUKV, wobei die Struktur nach der Fusion einem klassischen Klasse II-Membranfusionsprotein gleicht. Vorläufige Ergebnisse der AG Lozach deuten außerdem daraufhin, dass UUKV durch niedrige pH-Werte nicht inaktiviert werden kann. Im Gegensatz zu anderen Klasse II-Viren, werden Phleboviren nicht proteolytisch aktiviert. Zusammenfassend weisen die beschriebenen Beobachtungen darauf hin, dass der Aktivierungsprozess in Phlebovirusinfektionen sich von dem anderer Klasse II-Viren unterscheidet.Um weitere Details in Bezug auf die Phleboviruspenetration zu erhalten, müssen innovative zellbiologische Methoden sowie Struktur- und Funktionsanalysen synergistisch kombiniert werden. Die AGs Lozach und Rey bieten an, ihre Expertise zur Zellbiologie des Viruseintritts und der Strukturbiologie von viralen Fusionsproteinen zu kombinieren, um die Hypothese zu testen, ob Phleboviren für die Infektion einen anderen als den klassischen Aktivierungsprozess verwenden. TOSV und UUKV werden als Modellsysteme für durch Sandmücken bzw. Zecken übertragene Phleboviren verwendet, da sie Eigenschaften mit den klinisch relevanten Isolaten der Gattung teilen. Dafür werden wir unsere Expertise in der strukturellen und funktionellen Analyse von Virus-Wirt-Interaktionen verwenden, um 1) die molekularen und funktionellen Eigenschaften sowie 2) die Struktur von phleboviralen Partikeln, die in Arthropodenzellen produziert wurden zu untersuchen und 3) die von Phleboviren induzierten Membranfusionsmechanismen zu charakterisieren.Mit diesem Projektvorschlag möchten wir die atomare Struktur von phleboviralen Partikeln analysieren und die Mechanismen, die zu Aktivierung, später Penetration und Fusion von Phleboviren führen sowohl aufzuklären. Darüber hinaus liefert diese Studie wichtige Erkenntnisse als Basis zur Entwicklung einer speziell zugeschnittenen und effektiven Behandlung der vermehrt auftretenden phleboviral-induzierten Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Professor Dr. Felix Rey