Integration von Daten zur genetischen, metabolischen und phänotypischen Variation im Kontext der Schilddrüsenfunktion basierend auf Patientenkohorten mit monogenetischen Erkrankungen sowie populationsbasierten Studien

• Antragsteller: Dr. Maik Pietzner
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407063889

Schilddrüsenhormone sind essentiell für die Regulation von Wachstum und Metabolismus im humanen Organismus. Innerhalb der letzten Dekade gab es wesentliche Fortschritte in der Kartierung der genetischen Architektur von a) seltenen monogenetischen Schilddrüsenerkrankung sowie b) der Schilddrüsenfunktion innerhalb der Allgemeinbevölkerung. Unbeachtet blieb bisher die Veränderung in Stoffwechselprodukten, die diese genetische Suszeptibilität anzeigen oder gar deren Effekte auf den Metabolismus vermitteln. Die umfassende Bestimmung von bioaktiven Molekülen diverser physiologischer Prozesse, z.B. von Metaboliten oder Proteinen, aus Blutproben innerhalb eines Multi-OMICs Profilings erlaubet die systembiologische Einbettung (Genotyp-Pathway-Phänotyp) der genetischen Befunde. Neben der Verfügbarkeit von exzellent charakterisierten Kohorten monogenetischer Schilddrüsenerkrankungen, benötigt solch ein Ansatz zudem große populationsbasierte Studien mit tiefer Genotypisierung sowie der Erfassung der Schilddrüsenfunktion. In Zusammenarbeit mit der MRC Epidemiology Unit und den Wellcome-MRC Metabolic Research Laboratories der University of Cambridge führt der vorliegende Antrag diese komplementären klinischen und epidemiologischen Aspekte unter Anleitung weltweit führender Experten der Schilddrüsenfunktion und der molekularen Epidemiologie zusammen.Zur systematischen Evaluierung der metabolischen Konsequenzen genetischer Variation die die Schilddrüsenfunktion determiniert entwerfe ich eine Reihe synergistischer Analysen auf Basis von umfassenden hypothesenfreien Metabolomics Daten (basierend auf Massenspektrometrie) innerhalb von Patientenkohorten [Resistenz gegen Schilddrüsenhormone α und β (RTHα und RTHβ)] und großen populationsbasierten Studien (EPIC-Norfolk und Fenland study). Abgeleitete molekulare Signaturen sollen dann innerhalb der letzteren auf einen Bezug zu Komorbiditäten hin analysiert werden. Die Nutzung von Netzwerkansätzen erlaubt dabei die Identifikation auf Signalwegebene. Ergebnisse aus den Beobachtungstudien werden hinsichtlich kausaler Bezüge basierend auf genetischen Prädiktionsverfahren unter Verwendung geeigneter instrumenteller Variablen (aus der bislang größten genetischen Assoziationsstudie zum Metabolom - vorab Veröffentlichung zur Verfügung gestellt durch die MRC Epidemiology Unit) innerhalb der öffentlich verfügbaren Daten aus UK Biobank durchgeführt.Mein Antrag beruht auf meinen bisherigen Vorarbeiten zur metabolischen Charakterisierung der Schilddrüsenfunktion und stellt eine deutliche Erweiterung über die Integration von genetischen, metabolischen sowie Daten zum Gesundheitsstatus im großen Maßstab dar. Auf diesem Wege möchte ich die biochemischen und metabolischen Konsequenzen seltener und häufiger genetischer Determinanten der Schilddrüsenfunktion aufzeigen. Nach meiner Rückkehr kann der hier entwickelte Analyseplan auf andere Volkskrankheiten übertragen werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Dr. Claudia Langenberg, Ph.D.