Erforschung der Wichtigkeit der Mechanosensitivität für das periphere Nervensystem

• Antragsteller: Professor Dr. Victor Shahin
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407143946

In den letzten Jahren hat eine Reihe von Studien gezeigt, dass diverse Zelltypen auf die mechanische Steifigkeit ihrer extrazellulären Matrix (ECM) sehr empfindlich reagieren und dass Mechanosensitivität physiologisch von entscheidender Bedeutung ist. Das Ergebnis dieser Studien hat zur aktuellen Ansicht geführt, dass die Mechanosensitivität in enger Zusammenarbeit mit biochemischen Signalen wirkt, um die Entwicklung, Differenzierung, Erhaltung und Regeneration von Zellen zu regulieren. Doch unser Verständnis von Mechanosensitivität bleibt unzureichend. Dies ist insbesondere der Fall für das periphere Nervensystem (PNS). Das PNS ist zu erheblichen Änderungen der Steifigkeit seiner unmittelbaren Umgebung von den frühen Entwicklungsstadien bis zur Entwicklungsreife ausgesetzt. Unsere unzureichenden PNS Kenntnisse begrenzen den Erfolg der Behandlung von verbreiteten Erbkrankheiten des PNS, wie z.B. Charcot-Marie-Tooth 1A. Das gleiche gilt für verbreitete PNS Verletzungen, die aufgrund des Mangels von effizienten Behandlungsmaßnahmen oft zu schweren lebenslangen Behinderungen der betroffenen Personen führen. Unsere Hypothese ist, dass die ECM-Steifigkeit für die Entwicklung, Erhaltung und Regeneration des PNSs wichtig ist. Um diese Hypothese zu testen, haben wir zwei experimentelle Modelle etabliert: embryonale Mäuse aus Hinterwurzelganglien (DRGs) und eine primäre Co-Kultur von adulten Schwann-Zellen (SCs) und DRG-Neuronen. Darüber hinaus haben wir ECM-Substrate entworfen, deren Steifigkeit beliebig variiert werden kann. Unsere vorläufigen Befunde zeigen, dass sowohl embryonale Spinalganglien, als auch SCs und Neuronen stark mechano-sensitiv sind. Das Ziel des vorliegenden Projektes ist es, die Auswirkungen der Mechanosensititivität auf die Entwicklung, Erhaltung, Regeneration und Erbkrankheiten des PNS zu erforschen. Dabei werden sowohl Wildtyp als neuropathische Tiermodelle zur Anwendung kommen. Wir glauben, dass die wesentliche biomedizinische und biophysikalische Grundlagenforschung dieses Projekts unsere PNS Kenntnisse entscheidend verfeinern wird. Darüber hinaus könnte sie den Weg für das Vorantreiben des stagnierenden Forschungsfeldes der peripheren Nerven-Reparatur ebnen, welche einen weltweit dringenden medizinischen Bedarf darstellt. Dies könnte durch die Einführung der Mechanosenstivität als ein neuer Schlüsselparameter beim Design von Nerventransplantaten ermöglicht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen