Erforschung der Wichtigkeit der Mechanosensitivität für das periphere Nervensystem
Entwicklungsbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die wichtigsten Gliazellen des peripheren Nervensystems (PNS) sind die Schwann-Zellen (SC). Die Bildung von SC ist ein mehrstufiger Prozess, der mit der Einwanderung von Neuralleistenzellen aus dem Hinterwurzelganglion (DRG) beginnt und sich zunächst zu SC-Vorläufern und dann zu unreifen SC entwickeln. Diese unreifen SC verwandeln sich entweder in myelinisierende oder nicht-myelinisierende Zellen, was von der Größe des zugehörigen Axons abhängt und von der neuronalen Expression des Typ-III-Wachstumsfaktors Neuregulin-1 (NRG1) über ErbB2-Rezeptoren in SCs beeinflusst wird. SCs sind entscheidend für die Myelinproduktion und verschiedene Funktionen, die für die Entwicklung, Aufrechterhaltung und Regeneration des PNS wichtig sind, und die eine Interaktion mit der Basallamina und der extrazellulären Matrix (ECM) beinhalten. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Steifigkeit der ECM das Verhalten, die Lebensfähigkeit und die Differenzierung von Zellen steuert und sich auf die Entwicklung und das Fortschreiten von Krankheiten auswirkt, und dass mechanische Kräfte eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems spielen. An der Mechanotransduktion, dem Prozess, bei dem Zellen mechanische Signale aus der ECM-Umgebung wahrnehmen und darauf reagieren, sind unter anderem Proteine des Zytoskeletts, Integrine und Nesprine beteiligt. Darüber hinaus können zelluläre ECM-Mechanosensing-Prozesse in vitro untersucht werden, indem künstliche ECM-Protein-vernetzte Polyacrylamid (PAAm)-Substrate mit einstellbarer Steifigkeit erzeugt werden, die die biochemischen und mechanischen Eigenschaften der ECM-Umgebung nachahmen. Das Ziel des vorliegenden Projekts war es, die Bedeutung der Mechanosensitivität für das PNS zu untersuchen. Daher wurden künstliche Matrizen innerhalb des physiologischen Steifigkeitsbereichs des PNS zur Kultivierung von neuronalen und SC-Zellen verwendet, um deren Mechanosensitivität zu untersuchen. Das Verständnis der Mechanosensitivität im PNS kann unser Verständnis der PNS-Physiologie und Neuropathien signifikant verbessern und zur Entwicklung von Behandlungsstrategien für PNS-Verletzungen, wie z.B. das Design von biotechnologisch hergestellten Nerventransplantaten, beitragen. Im Rahmen dieses DFG-Projekts haben wir zwei High Impact Factor Arbeiten veröffentlicht, die die Bedeutung der Untersuchung von Zellmechanik und Mechanosensitivität im PNS hervorheben. In der ersten Veröffentlichung untersuchten wir die mechanischen Eigenschaften von SCs und ihren Zellkernen. Wir zeigten, dass SCs im Vergleich zu vaskulären Endothelzellen mechanisch robuster sind, und stellten die Hypothese auf, dass diese Unterschiede durch die nativen mechanischen Umgebungen, denen beide Zellen im lebenden Gewebe ausgesetzt sind, erklärt werden könnten. In der zweiten Publikation zeigten wir, dass die Steifigkeit der ECM die Plastizität von SC steuern kann, indem sie die Expression von wichtigen Transkriptionsfaktoren reguliert, die für die Zelldifferenzierung und Myelinisierung im PNS11 wichtig sind. Darüber hinaus zeigen wir, dass die Morphologie und das Wachstum von Neuronen durch die Steifigkeit der Matrix beeinflusst werden, was bei der Entwicklung von biotechnologisch hergestellten Nerventransplantaten für die Reparatur des PNS genutzt werden könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
In Situ Investigation of Interrelationships Between Morphology and Biomechanics of Endothelial and Glial Cells and their Nuclei. Advanced Science, 6(1).
Rosso, Gonzalo; Liashkovich, Ivan & Shahin, Victor
-
Matrix stiffness mechanosensing modulates the expression and distribution of transcription factors in Schwann cells. Bioengineering & Translational Medicine, 7(1).
Rosso, Gonzalo; Wehner, Daniel; Schweitzer, Christine; Möllmert, Stephanie; Sock, Elisabeth; Guck, Jochen & Shahin, Victor
