Identifizierung und Aktivierung "guter onkogener" microRNAs zur verbesserten Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Behre
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407318689

Die Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Neoplasie desblutbildenden Systems und betrifft den myeloischen Zweig derHämatopoese. In der Folge kommt es zur Anreicherung vonleukämischen Blasten im Knochenmark, dem Blut und teilweise auchanderen Organen. Dies führt unbehandelt zu einemMultiorganversagen und damit zum Tod des Patienten. DerTherapieerfolg ist leider nach wie vor sehr schlecht, weswegen neueTherapieansätze entwickelt werden sollten. Die AML kann in mehrereKlassen unterschieden werden, die sich vor allem amGesamtüberleben der Patienten orientieren. Dafür wurden vor allemmolekulare Veränderungen, wie chromosomale Unregelmäßigkeitenoder Genmutationen, als Ursache identifiziert. Während einigeonkogene Veränderungen mit einem guten Therapieansprechenverbunden sind, kann man andere praktisch als therapieresistentbezeichnen. Über den Grund dafür ist bisher wenig bekannt.MicroRNAs sind kleine nicht-codierende RNAs, welche verschiedeneZielgene post-transkriptionell regulieren und dadurch an vielenbiologischen und zellulären Prozessen beteiligt sind. Wir konntenzeigen, dass sie in der AML sowohl onkogene als auchtumorsuppressive Wirkungen haben können. Im vorliegendenProjektantrag verfolgen wir ein vielversprechendes neues Konzept zurTherapie der AML: die Aktivierung onkogener microRNAs. Waszunächst paradox klingt, hat einen spezifischen Hintergund. Durchihre Fähigkeit, viele Zielgene zu regulieren, können microRNAsmultipotent sein. Dabei konnten wir in Vorarbeiten zeigen, dassmicroRNAs (examplarisch die miR-182) zeitgleich onkogeneEigenschaften besitzen können (d.h. die Proliferation induzieren) undtrotzdem das Ansprechen auf Chemotherapeutica erhöhen. Dieserklärt sich zum einen durch die Induktion des Zellzyklus durch diemicroRNA, was wiederum die Erreichbarkeit für spezielleantiproliferative Nukleosidanaloga möglich macht. Zeitgleich könnenspezielle drug-resistance Transporter oder DNA-Reparatur-Proteine(z.B. BRCA1, Rad-51) reguliert werden, wodurch die generelleAufnahme von Fremdstoffen in die Zelle erhöht wird. Im beantragtenProjekt wollen wir somit zeigen, dass eine onkogene Wirkung vonmicroRNAs durchaus erwünscht sein kann, kombiniert man sie mitMedikamenten, die spezifisch auf diese Form der Onkogenitätabzielen. Zusätzlich können weitere Mechanismen greifen, die denTherapieerfolg weiter verbessern. Geht man davon aus, dass einRezidiv im Patienten zum Großteil durch vorübergehend inaktiveleukämische Stammzellen verursacht wird, könnte der Ansatz, alleZellen zunächst in den Zellzyklus zu treiben und dann zu behandeln,neue Möglichkeiten bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen