Etablierung von Pharmakophor-zentrierten und Proteom-weiten Struktur-Affinitäts-Beziehungen durch chemische Proteomik (ChemProtSAR)

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Küster; Dr. Guillaume Médard
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407391208

Es ist deutlich geworden, dass die meisten Arzneimittel die Funktion von mehr als einem Protein modulieren. Daher hat sich die Wiederverwendung eines Medikaments für eine neue medizinische Indikation angesichts seiner weiteren molekularen Zielstrukturen als opportunistisches, aber erfolgreiches Konzept herausgestellt. Meistens werden solche neuen Aktivitäten jedoch erst nach Jahren der Verwendung identifiziert, da die aktuellen Prozesse in der Wirkstoffentwicklung nie das volle Potenzial eines Medikaments oder des zugrunde liegenden Pharmakophors untersuchen. Die chemische Proteomik hat sich als nützlicher Ansatz herauskristallisiert, um das Zielspektrum kleiner Moleküle ohne a priori Hypothese zu bestimmen, und wir haben effiziente Arbeitsabläufe der chemischen Proteomik entwickelt, um mögliche Neuverwendungen von klinisch untersuchten Arzneimitteln systematisch zu entdecken. In dem vorliegenden interdisziplinären Forschungsvorhaben kombinieren wir Medizinalchemie, Biochemie, Massenspektrometrie und Bioinformatik, um einen Pharmakophor-zentrierten Ansatz für die Wirkstoffentwicklung zu etablieren, der systematisch das Spektrum der Zielstrukturen eines kleinen Moleküls Proteom-weit untersucht, um seine Struktur-Affinitäts-Beziehung (SAR) aufzuklären. Insbesondere werden wir die Zielprofile einer kleinen Bibliothek von einhundert strukturell verwandten Molekülen auf Basis desselben chemischen Gerüsts mit bekannter inhibitorischer Aktivität für Kinase- und Bromodomänen erstellen und vergleichen, was dem Screening der Bibliothek gegen tausende nativer Proteine gleichzeitig entspricht. Diese Machbarkeitsstudie wird:1) zeigen, dass die Priorisierung der Vollständigkeit der untersuchten Proteinziele über die Größe der Bibliothek synthetisierter Verbindungen ein einzigartiges und effizientes Verständnis der molekularen Merkmale liefert, die an den beobachteten Kreuzreaktivitäten eines Pharmakophors beteiligt sind.2) demonstrieren, dass Pharmakophor-Wiederverwendung für bisher nicht adressierte Proteine mit biomedizinischer Signifikanz systematisch angegangen werden kann.3) eine Internet-basierte Darstellung erschaffen, mit der Forscher neue biologische und chemische Hypothesen aus diesem einzigartigen Datensatz formulieren können.Der Erfolg dieses Projekts soll zeigen, dass die chemische Proteomik eine dringend benötigte Ergänzung für die derzeit vorherrschenden zielgerichteten (Untersuchung einzelner Proteine) und phänotypischen (schwierige Identifikation der Zielproteine) Strategien für die Wirkstoffsuche sind. Wir erwarten, dass unser Pharmakophor-zentrischer Ansatz, der a priori das Arzneimittelmolekül vollständig charakterisiert, Datensätze liefert, die a posteriori für eine bestimmte Fragestellung einfach durchgesucht werden können. Dies ist gerade heute hinsichtlich der personalisierten Medizin bedeutsam, da hier auch personalisierte Medikamente gegen nicht-klassische und daher typischerweise bisher nicht adressierte Proteine benötigt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen