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Untersuchung der Funktion der Gerüstproteine Intersectin 1 und Intersectin 2 bei der Insulinsekretion

Fachliche Zuordnung Zellbiologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407395267
 
Die Sekretion von Insulin durch b-Zellen ist essentiell für die Glucose-Homöostase. Defekte in der Insulinsekretion sind einer der Hauptfaktoren bei der Pathogenese von Typ-2-Diabetes (T2D), einem wachsenden Gesundheitsproblem. Insulin wird in Granula gelagert und bei steigenden Blutglucosekonzentrationen freigesetzt. Die Insulinsekretion erfordert eine minutiös koordinierte Abfolge von Ereignissen vom Transport der Insulingranula zur Plasmamembran, über die lokale Remodellierung des Aktin-Zytoskeletts bis hin zum Docken und Fusionieren der Granula, das anschließend durch Endozytose kompensiert werden muss, um kritische Komponenten für die nächste Sekretionsrunde zu recyceln. Die Zahl der Proteine, die die Insulinsekretion beeinflussen sollen, wächst stetig, dennoch sind wichtige Details der genannten Prozesse und v.a. der Mechanismus ihrer räumlich-zeitlichen Koordination weiterhin unklar. In unserem Antrag werden wir die fundamentale Frage angehen, wie die verschiedenen Schritte der Insulinsekretion miteinander verzahnt sind. Wir gehen von der Hypothese aus, dass die Intersectin-Proteine ITSN1 und ITSN2, die in b-Zellen stark exprimiert sind, hervorragende Kandidaten für die Koordinatoren-Rolle sind, da sie infolge ihrer vielen Interaktionsdomänen bestens ausgerüstet sind, um als Gerüst und Regulator für makromolekulare Komplexe zu dienen. Im Kontext der Neurotransmission werden sie zudem bereits als Schnittstelle zwischen Exo-/Endozytose und Aktindynamik diskutiert. Die ITSNs sind auch deshalb als Regulatoren der Insulinsekretion sehr interessant, weil die Expression von ITSN1 in b-Zellen von diabetischen Mäusen und T2D Patienten erniedrigt ist. Dies deutet darauf hin, dass eine veränderte ITSN Funktionalität zum Pathomechanismus von T2D beitragen könnte. In der Tat weisen unsere Experimente mit ITSN1/2-Knockout (KO) Mäusen auf eine starke Beeinträchtigung der Insulinsekretion in Abwesenheit der ITSNs hin. Zudem finden wir in ITSN1/2 KO b-Zellen eine verringerte Endozytose, was wahrscheinlich zum Insulinsekretionsdefekt beiträgt. Damit stellen ITSN1/2 KO b-Zellen ein hervorragendes Werkzeug dar, um der ungeklärten Frage nachzugehen, wie genau Endozytosedefekte die Insulinsekretion beeinträchtigen. Mit Hilfe Beta-Zell-spezifischer ITSN1/2 KO Mäuse werden wir also nicht nur analysieren, welche physiologische Relevanz ITSN1/2 für die Insulinsekretion haben, sondern auch über welche Mechanismen sie die Insulinsekretion beeinflussen. U.a. mittels hochaufgelöster Mikroskopie werden wir klären, ob die ITSNs durch eine Modulation von Aktindynamik, Exo- und/oder Endozytose Einfluss nehmen und/oder als Koordinatoren dieser Prozesse fungieren. Schließlich werden wir untersuchen, wie die ITSNs im Kontext der Insulinsekretion reguliert werden und welche Rolle ihre veränderte Expression für T2D spielt. Damit wird unser Vorhaben wichtige Einblicke in die Mechanismen und Koordination der verschiedenen Prozesse liefern, die der Insulinsekretion zugrunde liegen.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

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