Calcineurin-abhängige Effekte von T-Zellen in der intestinalen Tumorentwicklung

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Zeissig
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407400407

Kolorektale Karzinome (CRCs) entwickeln sich in einem graduellen Prozess der Akkumulation somatischer Mutationen in intestinalen Epithelzellen (IECs). Während Entzündungsprozesse wie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) einen Risikofaktor für die Entstehung von CRCs darstellen, tragen entzündungsassoziierte Signalwege auch in der Abwesenheit klinisch relevanter Inflammation auf molekularer Ebene zur kolorektalen Karzinogenese bei. Eigene Vorarbeiten konnten dabei zeigen, dass Calcineurin, eine Phosphatase mit zentralen Rollen im Immunsystem, nicht nur in professionellen Immunzellen aktiv ist, sondern auch in IECs exprimiert wird und durch Aktivierung von Transkriptionsfaktoren der Familie der nuclear factor of activated T cells (NFAT) zur Entstehung und zum Wachstum intestinaler Tumore beiträgt. Während diese Daten onkogene Effekte von Calcineurin in intestinalen Tumorzellen belegen, ist die systemische Calcineurin-Inhibition beim Menschen mit einer erhöhten CRC-Inzidenz verbunden und fördert im Tiermodell das Tumorwachstum. Um zu untersuchen, ob diese Beobachtungen auf zell-spezifischen Effekten von Calcineurin beruhen und um den zellulären Ursprung protektiver, Tumor-inhibierender Calcineurin-Signale zu identifizieren, generierten wir Mäuse mit Deletion von Calcineurin in T-Zellen. Diese Tiere wiesen ein verstärktes intestinales Tumorwachstum und eine erhöhte Tumorinzidenz auf, was die Hypothese zell-spezifischer Rollen von Calcineurin stützt und zeigt, dass protektive Rollen von Calcineurin im CRC von T-Zellen vermittelt werden.Basierend auf diesen Vordaten sollen die Mechanismen protektiver Effekte von Calcineurin in der intestinalen Tumorentwicklung charakterisiert werden. Konkret soll dabei untersucht werden, ob Tumor-inhibierende Effekte von Calcineurin durch CD4+ oder CD8+ T-Zellen vermittelt werden und ob dies die Folge zell-intrinsischer Funktionen von Calcineurin in T-Zellen darstellt oder auf einer indirekten Modulation anderer tumorinfiltrierender Immunzellen beruht. Weiterhin soll analysiert werden, ob protektive Effekte von Calcineurin in T-Zellen durch Transkriptionsfaktoren der NFAT-Familie oder andere Mediatoren vermittelt werden und ob diese Effekte durch eine Regulation des T-Zell-Metabolismus vermittelt werden. Abschließend sollen Tumor-regulierende Zielgene von Calcineurin in T-Zellen identifiziert werden und ihre prognostische und therapeutische Relevanz im CRC analysiert werden. Zusammengefasst soll das beantragte Vorhaben durch Untersuchung des zellulären Ursprungs und der molekularen Mediatoren protektiver Effekte von Calcineurin im CRC neue Einblicke in die Pathogenese der intestinalen Tumorentstehung ermöglichen und potentielle prognostische Marker und Zielstrukturen für eine therapeutische Modulation der kolorektalen Karzinogenese identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen