Calcineurin-abhängige Effekte von T-Zellen in der intestinalen Tumorentwicklung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das kolorektale Karzinom (CRC) ist die weltweit vierthäufigste Form von Krebs und entsteht typischerweise auf der Basis sporadisch vorkommender somatischer Mutationen in Darmepithelzellen (IECs). Aktuelle Daten unserer und anderer Arbeitsgruppen zeigen dabei einen maßgeblichen Beitrag der intestinalen Mikrobiota zur CRC-Entwicklung und Progression. Die Phosphatase Calcineurin wird von Säugetierzellen in vielen verschiedenen Zelltypen exprimiert und spielt eine zentrale Rolle in der Gewebshomöostase und Immunität. Dies geschieht unter anderem durch Dephosphorylierung und die damit verbundene nukleäre Translokation und somit Aktivierung von Transkriptionsfaktoren der nuclear factor of activated T-cells (NFAT)-Familie, die für die Funktion von angeborenen und adaptiven Immunzellen entscheidend ist, da sie mit der Expression von Zytokinen wie IL-2, IL-4, IL-13 und IFN-γ verknüpft ist. Daher wurde die pharmakologische Hemmung von Calcineurin schnell zu einem Fundament in der Behandlung chronischer immunvermittelter Krankheiten und im Kontext der allogenen Transplantation. Die systemische Inhibition von Calcineurin ist jedoch mit einer Zunahme verschiedener Krebsarten, einschließlich CRC, verbunden. Studien der eigenen Arbeitsgruppe hatten zuvor tumorprotektive Effekte der Calcineurin-Deletion in myeloiden und epithelialen Zellen hervorgehoben. Wir untersuchten daher im hier vorliegenden Projekt, ob tumorfördernde Effekte einer systemischen Calcineurin-Inhibition auf der Blockade Calcineurin-abhängiger protektiver Effekte in T-Zellen beruhen. Hierzu generierten wir Mäuse mit T-Zell-spezifischer Calcineurin-Deletion. Wir konnten zeigen, dass diese Tiere im ApcMin/+-Modell spontaner intestinaler Tumorentwicklung eine erhöhte Zahl und ein beschleunigtes Wachstum von Tumoren aufwiesen. Dies war zurückzuführen auf eine reduzierte Aktivierung und Proliferation Calcineurin-defizienter CD8+ zytotoxischer T-Zellen. In mechanistischen Untersuchungen konnten wir zeigen, dass Calcineurin in NFAT-unabhängiger Weise frühe Schritte der T-Zell-Aktivierung durch Dephosphorylierung von Proteinen innerhalb der T-Zell-Rezeptor- Signalkaskade reguliert und somit maßgeblich zu aktivierungsinduzierten Veränderungen im T-Zell- Metabolismus beiträgt, welche für die Synthese von Nukleotiden und die T-Zellproliferation notwendig sind. Unsere Ergebnisse bieten neue Einblicke in die Wege der metabolischen Kontrolle der antitumoralen Immunität und offenbaren zellspezifische Rollen von Calcineurin in diesem Prozess. Diese Daten bieten auch eine mechanistische Erklärung für die Beobachtung einer gesteigerten Tumorinzidenz unter systemischer Calcineurin-Blockade.
