Pharmacological prevention of noise induced hearing loss
Final Report Abstract
Schalltrauma-induzierter Hörverlust stellt eine der Hauptursachen für Schallempfindungsschwerhörigkeiten dar. Die auslösende Lärmexposition findet entweder im Berufsumfeld oder in der Freizeit statt. Dabei ist sowohl eine einmalige starke als auch mehrmalige weniger traumatische Expositionen möglich. Durch die Unvorhersehbarkeit des Traumas sowie die Umstände des (Arbeits-) Umfeldes ist eine Prävention mittels konventionellen Gehörschutzes nicht in jeder Situation möglich. Deshalb rückt die pharmakologische Prävention in den Fokus. Der dem Krankheitsbild zugrundeliegende Pathomechanismus ist komplex. Dabei werden häufig die Ribbon-Synapsen, welche die Verbindung zwischen den auditorischen Sinneszellen und den peripheren Dendriten der primären auditorischen Neurone bilden, geschädigt. Ein bedeutender Aspekt der Pathogenese ist die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Antioxidantien sind eine vielversprechende Wirkstoffgruppe in der Therapie und Prävention von Schalltraumainduziertem Hörverlust. Allerdings gibt es aktuell kein zugelassenes Medikament für die Prävention von Schalltrauma-induziertem Hörverlust. Ziel der Studie war die Identifizierung eines präventiv gehen Lärmtrauma-bedingten Hörverlust wirksamen Wirkstoffes. In einem ersten Schritt wurde eine histologische Methode entwickelt, die die Darstellung der Ribbon-Synapsen im implantierten Innenohr des Tiermodells Meerschweinchen ermöglicht. Parallel wurde ein Tiermodell etabliert, das sowohl eine kontinuierliche Wirkstoffapplikation in normalhörende Tiere als auch die Induktion einer temporären Hörschwellenverschiebung ermöglicht. Mit Hilfe dieses Modells wurden drei zuvor auf Basis der Literaturlage ausgewählte Wirkstoffe, glial cell line-derived neurotrophic factor, Erythropoetin und insulin-like growth factor-1 (IGF-1), welcher antioxidative Eigenschaften besitzen, auf ihr Potential zur Prävention von Schalltrauma-induziertem Hörverlust untersucht. Die kontinuierliche prä-Trauma Applikation der Wirkstoffe führte zu keinem eindeutigen positiven Effekt. In Bezug auf den Lärm-induzierten Hörverlust zeigte sich überraschender Weise sogar eine Tendenz zu stärkeren Schädigungen bei den IGF-1 behandelten Tieren. Histologisch konnten bei Betrachtung der Ribbon-Synapsen in verschiedenen Frequenzbereichen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt werden. Bei Betrachtung des Proteoms der Perilymphe waren in den IGF-1 behandelten Tieren Unterschiede zu den jeweiligen Kontrollen detektierbar. Die veränderten Proteine lassen auf einen positiven Einfluss der Behandlung mit IGF-1 schließen. Es ist anzunehmen, dass die in dieser Studie durchgeführte kontinuierliche Applikation von Wirkstoffen über einen Zeitraum von zwei Wochen zu einer Akkumulation in der Cochlea und im Folgenden zu einer Überdosierung führte. In folgenden Studien sollte an einer Optimierung der Applikationskinetik gearbeitet werden, um eine Überdosierung zu vermeiden. Die Herausforderung dabei ist die Notwendigkeit eines kontinuierlichen Schutzes des Gehörs vor Schalltrauma und einer, damit einhergehenden, potentiell in jeder Situation zur Verfügung stehenden Wirkstoff-Applikation.
Publications
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In Situ 3D-Imaging of the Inner Ear Synapses with a Cochlear Implant. Life, 11(4), 301.
Malfeld, Kathrin; Armbrecht, Nina; Volk, Holger A.; Lenarz, Thomas & Scheper, Verena
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Local Long-Term Inner Ear Drug Delivery in Normal Hearing Guinea Pig—An Animal Model to Develop Preventive Treatment for Noise-Induced Hearing Loss. Biomolecules, 12(10), 1427.
Malfeld, Kathrin; Baumhoff, Peter; Volk, Holger A.; Lenarz, Thomas & Scheper, Verena
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Prevention of Noise-Induced Hearing Loss In Vivo: Continuous Application of Insulin-like Growth Factor 1 and Its Effect on Inner Ear Synapses, Auditory Function and Perilymph Proteins. International Journal of Molecular Sciences, 24(1), 291.
Malfeld, Kathrin; Armbrecht, Nina; Pich, Andreas; Volk, Holger A.; Lenarz, Thomas & Scheper, Verena
