Entwicklung und Pathophysiologie der Aortenklappe im Zebrafisch

• Antragsteller: Professor Dr. Salim Seyfried
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407481317

Die Entstehung von Herzklappen ist ein dynamischer Entwicklungsprozess an dem Endothelzellen und Kardiomyozyten oder glatte Gefäßmuskelzellen beteiligt sind. Die Ausbildung der Aortenklappe ist von besonderem biomedizinischem Interesse, da es sich bei der bikuspide Aortenklappe (BAV) um den häufigsten angeborenen Herzfehler handelt. Darüber hinaus ist die BAV mit lebensbedrohlichen Defekten der absteigenden Aorta verbunden, darunter Erweiterungen der thorakalen Aorta, Aneuyrismen und Aortenstenosen. Daher besteht ein großer biomedizinischer Bedarf an der Identifizierung der genetischen Ursachen und der Aufklärung der molekularen und zellulären Folgen von Genvarianten, die mit BAV in Verbindung stehen. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und Next-Generation-Sequencing-Ansätze an Patientengewebe haben zur Identifizierung einer großen Anzahl von Varianten mit hohem und niedrigem Risiko für BAV beigetragen. Es besteht nun ein dringender Bedarf an geeigneten Tiermodellen zur Validierung und funktionellen Charakterisierung dieser Genvarianten für BAV. Die Entwicklung von Tiermodelle verspricht auch ein besseres Verständnis der Ätiopathologie schwerer Aortendefekte in Verbindung mit der BAV. In der ersten Förderperiode wurde die Entstehung von Herzklappen im Atrioventrikularkanal (AVC) des Zebrafischherzens untersucht. Dieser Fortsetzungsantrag baut auf dieser Expertise auf und befasst sich mit der Ausbildung und Pathophysiologie der Aortenklappe des Zebrafischherzens. Insbesondere werden wir uns mit den molekularen und zellulären Interaktionen zwischen Endothelzellen des Ausflusstraktes und vaskulären glatten Muskelzellen während der Morphogenese der Aortenklappe und der benachbarten Aorta beschäftigen. Trotz der morphologischen Unterschiede zwischen Zebrafisch und menschlichen Aortenklappen (erstere ist bikuspid), zeigen sich große Ähnlichkeiten in den molekularen und zellulären Prozessen während der Valvulogenese von Zebrafisch, Maus und Mensch. Eine detaillierte molekulare und zelluläre Charakterisierung der Valvulogenese ist umso spannender, als es immer mehr Anzeichen dafür gibt, dass sich Aortenklappen und atrioventrikuläre Klappen auf unterschiedliche Weise ausbilden. Diese Arbeit stützt sich auf eine erfolgreiche Zusammenarbeit mit klinischen Partnern, welche umfangreiche GWAS- und Exom-Sequenzierungsstudien an BAV-Patientenkohorten abgeschlossen haben. Dies hat zur Identifizierung des Kandidatengens FBN2 geführt. Darüber hinaus wurden Komponenten des TGF-ß- und der Stickstoffmonoxid-Signalwege mit der BAV in Verbindung gebracht. In diesem Projekt soll nun die Rolle von Fbn2-, TGF-ß- und Stickstoffmonoxid-Signalkettenwegen während der Morphogenese der Aortenklappe und der Aorta des Zebrafisches mit zellulärer Auflösung untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen