Osr1 kontrolliert die Initiierung der Lymphknoten und Entwicklung der Lymphgefäße während der Embryogenese und seine Rolle in adulte Lymphknoten

• Antragsteller: Dr. Pedro Vallecillo García
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407611767

Sekundäre lymphatische Organe entstehen während der embryonalen Entwicklung an spezifischen Stellen des Körpers. Dies geschieht durch die Interaktion von lokalen mesenchymalen "Lymphoid Tissue Organizer Zellen" (LTos) mit lymphatischen "Lymphoid Tissue inducer Zellen" (LTis). Die Mechanismen, die die Spezifizierung der embryonalen LTo-Vorläufer zu differenzierten "Organizer"-Zellen gewährleisten, welche LTi Zellen rekrutieren können, sind weitgehend unbekannt. Wir haben herausgefunden, dass der Transkriptionsfaktor "Odd-skipped related gene 1" (Osr1) in mesenchymalen Zellen in der Region der späteren Lymphknoten-Anlage und im umliegenden Mesenchym exprimiert wird. Die Analyse von Osr1-defizienten Mäusen zeigte eine essenzielle Funktion vom Osr1 sowohl in der Initiierung der Lymphknoten wie auch der Entwicklung der Lymphgefäße während der Embryogenese. Osr1-defiziente Embryonen bildeten keine Lymphknoten-Anlagen, durch fehlende Expression des Chemokins CXCL13 war die Rekrutierung von CD4+ LTis stark reduziert. Zusätzlich wiesen Lymphendothel-Zellen (LECs) eine drastisch erniedrigte Proliferationsrate auf, so dass die Entstehung von Lymphgefäßen stark gestört war, möglicherweise hervorgerufen durch verminderte Expression von VEGFC. Wir haben daher die Hypothese, dass Osr1 embryonale LTo-Vorläufer wie auch funktionelle LTos markiert, und essentiell ist für Spezifizierung und Funktion von LTos und die damit einhergehende Initiierung der Lymphknoten. Weiterhin zeigten genetische "Lineage-tracing" Experimente, dass embryonale Osr1 Zellen Vorläufer für Fibroblasten (Follicular Reticular Cells, FRCs) im adulten Lymphknoten sind, dass es somit ein Kontinuum dieser Zellen von der Embryonalentwicklung bis ins Erwachsenenalter gibt. In adulten Lymphknoten finden sich Osr1-exprimierende Zellen in bestimmten FRC Subpopulationen in der Medulla in enger Assoziierung zu Lymphgefäßen. Während einer Inflammation wird die Osr1 Expression induziert, woraus wir schließen, dass Osr1 in adulten FRCs während des inflammatorischen Prozesses ähnliche Funktionen wie während der Entwicklung "reaktivieren" könnte. In diesem Antrag wollen wir neue Signalmechanismen ergründen, die zur Spezifizierung von LTo Zellen, wie auch zur Rekrutierung der ersten CD4+ LTi Zellen in das Lymphknoten-Primordium führen. Wir möchten speziell die Rolle des Transkriptionsfaktors Osr1 in diesem Prozess definieren. Weiterhin wollen wir durch Nutzung konditioneller genetischer Modelle die Funktion von Osr1 in adulten Lymphknoten untersuchen. Wir erhoffen uns daraus neue Erkenntnisse zur Entstehung von Lymphknoten, sowie zur Rolle von FRCs in inflammatorischen Situationen im Erwachsenenalter.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen