Der Einfluss von peripherem und zentralem Proteinverlust auf die Verschaltung auditorischer Hirnstamm-Schaltkreise
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Schnelle inhibitorische synaptische Übertragung im Zentralnervensystem von Säugetieren erfolgt durch den Neurotransmitter Glycin. Im auditorischen Hirnstamm findet glycinerge Übertragung zwischen zwei markanten Kernen statt, dem Medialen Trapezkörperkern und der Lateralen superioren Olive (MNTB bzw. LSO). Durch diese Verbindung können Säugetiere neuronale Informationen verrechnen, die von beiden Ohren kommen und der Lokalisation der Richtung von Schallquellen dienen. Die MNTB-LSO-Verbindung stand im Vordergrund dieses Projektes. Im Mittelpunkt stellten wir die Frage, inwieweit Hörerfahrung die ontogenetische Entwicklung dieser Verbindung beeinflusst. Wir stellten diese Frage auch für die Reifung vor Hörbeginn und ob hier Spontanaktivität, die in der Cochlea generiert wird, bedeutend ist. Unsere Untersuchungen führten wir an Mäusen durch, unter anderem an Knockout-Mäusen, denen das innenohrspezifische Protein Otoferlin fehlt. Diese KO-Mäuse sind dadurch taub und auch die Spontanaktivität im Innenohr vor Hörbeginn kann nicht ins Gehirn transferiert werden. Wir fanden zusammenfassend, dass die Entwicklung des Schaltkreises sowohl durch Spontanaktivität als auch durch hörbedingte Erfahrungen beeinflusst wird. Interessanterweise gilt dies nicht durchgängig, da einige (frühe) Entwicklungsschritte völlig Otoferlin-unabhängig sind, also vermutlich ohne synaptische Aktivität ablaufen können. Insgesamt ergibt sich durch unser Projekt ein komplexeres Entwicklungsbild und ein Zusammenspiel von aktivitätsabhängigen und -unabhängigen Prozessen. Anfang 2024 wurden spektakuläre Erfahrungen aus ersten klinischen Studien an gentherapierten Patienten veröffentlicht. In den Studien wurde in China bei Menschen eine kausale Gentherapie durchgeführt, in der das defekte Otoferlin-Gen über adeno-assoziierte Viren appliziert wurde. Schwersthörige oder taube Kinder konnten dadurch Schall und Sprache erkennen. Ob diese Therapieansätze mittelfristig erfolgreich sein werden, wird auch davon abhängen, ob ‚Kritische‘ Entwicklungsphasen, die wir in diesem DFG-Projekt an Otoferlin-KO-Mäusen gezeigt haben, auch bei Menschen vorhanden sind und daher berücksichtigt werden müssen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Precisely timed inhibition facilitates action potential firing for spatial coding in the auditory brainstem. Nature Communications, 9(1).
Beiderbeck, Barbara; Myoga, Michael H.; Müller, Nicolas I. C.; Callan, Alexander R.; Friauf, Eckhard; Grothe, Benedikt & Pecka, Michael
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Topographic map refinement and synaptic strengthening of a sound localization circuit require spontaneous peripheral activity. The Journal of Physiology, 597(22), 5469-5493.
Müller, Nicolas I. C.; Sonntag, Mandy; Maraslioglu, Ayse; Hirtz, Jan J. & Friauf, Eckhard
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Development of synaptic fidelity and action potential robustness at an inhibitory sound localization circuit: effects of otoferlin‐related deafness. The Journal of Physiology, 600(10), 2461-2497.
Müller, Nicolas I.C.; Paulußen, Isabelle; Hofmann, Lina N.; Fisch, Jonas O.; Singh, Abhyudai & Friauf, Eckhard
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Exact Distribution of the Quantal Content in Synaptic Transmission. Physical Review Letters, 132(22).
Rijal, Krishna; Müller, Nicolas I. C.; Friauf, Eckhard; Singh, Abhyudai; Prasad, Ashok & Das, Dibyendu
